Perturbaciones farmacológicas en el caso de los psicodélicos

419.1. Definir qué cambia bajo una perturbación

Una perturbación farmacológica puede modificar a la vez la actividad cerebral, la percepción, la atención, la expectativa y el comportamiento. Estudiarla exige decidir cuál de esos cambios es el resultado principal y qué comparación permite atribuirlo a la intervención. Una diferencia de conectividad funcional no expresa por sí sola una diferencia de bienestar. Tampoco una experiencia intensa establece un mecanismo terapéutico. Las relaciones entre estos niveles son hipótesis que requieren mediciones y diseños propios.

La psilocibina ofrece un caso útil porque permite examinar cambios agudos de organización funcional junto con informes subjetivos y observaciones posteriores. El capítulo se ocupa de la inferencia, en particular de cómo reconstruir el contraste experimental, separar la variabilidad entre personas de la variabilidad entre sesiones y distinguir una persistencia estadística de una transformación duradera. Las dosis mencionadas describen protocolos de investigación publicados y no deben leerse como pautas de uso.

El estudio de Siegel y colaboradores (2024) aplicó cartografía funcional de precisión, es decir, adquisiciones repetidas y prolongadas de resonancia funcional en cada participante, a adultos sanos con alguna exposición previa a psicodélicos. Comparó psilocibina con metilfenidato, un comparador activo, en un diseño cruzado con numerosas sesiones por persona. Esa estrategia mejora la precisión de los mapas individuales y obliga a respetar la estructura jerárquica de los datos, porque las sesiones repetidas pertenecen a las mismas personas.

La pregunta inicial debe formularse en términos observables. Puede interesar la diferencia entre sustancias en el cambio de conectividad respecto del nivel basal, la modificación de esa diferencia durante una tarea o su evolución en las semanas siguientes. Cada pregunta requiere un contraste y una unidad de análisis propios. Por la misma razón, ningún índice aislado de los que se discuten aquí autoriza conclusiones sobre el estado de conciencia en general.

419.2. Reconstrucción del estudio de referencia

Siegel y colaboradores incorporaron siete adultos sanos de 18 a 45 años, con al menos una exposición previa a psicodélicos y ninguna en los seis meses anteriores, sin enfermedad psiquiátrica según el DSM-5. Uno de los autores del artículo fue participante. Una persona quedó excluida de los análisis principales porque no toleró la resonancia bajo psilocibina y tuvo dificultades para mantenerse despierta en visitas posteriores. Esos análisis se basan, por tanto, en seis participantes.

El protocolo comparó 25 mg de psilocibina con 40 mg de metilfenidato, en orden aleatorizado y con una separación de una a dos semanas. El metilfenidato se eligió para reproducir los efectos cardiovasculares y la activación fisiológica de la psilocibina. Ambas sustancias produjeron aumentos semejantes de la frecuencia cardiaca. Cada participante tuvo alrededor de dieciocho visitas de resonancia con dos registros de reposo de quince minutos cada una. Las adquisiciones de los días de administración se realizaron entre sesenta y ciento ochenta minutos después de la dosis, con dos facilitadores de formación clínica presentes durante las sesiones farmacológicas.

Durante el efecto agudo se observaron cambios amplios de conectividad funcional en la mayor parte de la corteza, más marcados en las redes asociativas y en particular en la red por defecto. Los autores expresaron la magnitud del cambio en unidades de la variabilidad habitual de un día a otro en la misma persona. Con esa escala, el cambio asociado a la psilocibina fue de 3,52, más de tres veces el del metilfenidato y comparable a la diferencia entre personas distintas, que fue de 3,53. En el seguimiento de 1 a 21 días se describió una disminución de la conectividad entre el hipocampo anterior y la red por defecto. Una tarea perceptiva redujo parte de la alteración aguda.

Entre seis y doce meses después de la fase cruzada, cuatro participantes regresaron para un protocolo de replicación con una nueva dosis de psilocibina sin enmascaramiento. Los análisis agudos principales informan diez sesiones con psilocibina y seis con metilfenidato. El resultado primario predefinido fue la propia cartografía funcional. El trabajo relacionó medidas cerebrales con experiencia subjetiva en personas sin depresión y no fue un ensayo de eficacia. Los autores señalan que verificar el mecanismo antidepresivo que proponen requerirá estudios de precisión en pacientes.

La evaluación intensiva de pocas personas puede revelar una organización individual que se pierde en los promedios de grupo, aunque estima mal la diversidad de una población. Los datos corresponden además a quienes toleraron el procedimiento, una selección que puede no ser neutra respecto de la respuesta al fármaco.

419.3. Un contraste dentro de cada persona

Para formalizar la comparación, definamos una medida de conectividad o de distancia entre mapas. En cada participante se calcula un cambio respecto de una referencia basal bajo cada intervención. La diferencia entre esos cambios proporciona un contraste individual.

La expresión describe una estrategia analítica general y no reproduce cada análisis del artículo. Su ventaja es dejar explícito qué se resta. Un cambio agudo grande respecto de la referencia no basta para demostrar una diferencia frente al comparador, porque también hay que conocer el cambio bajo esa otra condición. Del mismo modo, una diferencia entre condiciones agudas puede reflejar diferencias basales si estas no se consideran.

En Siegel y colaboradores la medida principal ya incorpora la referencia. Para cada registro se calcula la distancia euclidiana entre su matriz de conectividad y las matrices de las sesiones basales de la misma persona. La variabilidad diaria se estima con las distancias entre sesiones basales. Cada término de la expresión anterior es entonces un cambio en sí mismo. La comparación entre sustancias se realiza en un modelo de efectos mixtos con la misma lógica.

La elección de referencia tiene consecuencias. Una media de varias sesiones basales reduce el ruido, aunque puede mezclar periodos con tendencias distintas. Si una exposición previa deja efectos persistentes, una referencia posterior a ella ya no corresponde al mismo estado inicial. El estimando debe especificar qué referencia se considera pertinente.

El contraste dentro de la persona controla características relativamente estables, como la anatomía, aunque no lo que cambia entre sesiones, por ejemplo el sueño, el movimiento o la expectativa. La aleatorización del orden reduce asociaciones sistemáticas, aunque con seis participantes pueden persistir desequilibrios importantes por azar. La escala también cuenta, porque una diferencia de correlaciones y una distancia entre matrices tienen interpretaciones distintas. Ninguna transformación convierte la medida en una cantidad de experiencia.

419.4. Mediciones repetidas y seudorreplicación

Una sesión larga proporciona muchos puntos temporales correlacionados entre sí. Varias sesiones proporcionan observaciones de un mismo individuo con componentes compartidos. Tratar todos esos puntos como observaciones independientes produce intervalos demasiado estrechos y valores de significación engañosos. Lazic (2010) documentó este problema, la seudorreplicación, en la literatura neurocientífica. En un número de Nature Neuroscience lo identificó en el 12 % de los artículos y lo sospechó en otro 36 %, sin poder confirmarlo porque faltaban datos en los informes.

Un modelo jerárquico elemental escribe la medida de una sesión como la suma de un promedio poblacional, una desviación individual y un residuo de sesión. Si las desviaciones individuales son grandes, añadir sesiones reduce la incertidumbre sobre cada persona sin eliminar la incertidumbre sobre el promedio de una población más amplia. Para esto último hacen falta más individuos o supuestos adicionales.

Bajo este modelo, la correlación intraclase $\rho=\tau^2/(\tau^2+\sigma^2)$ es la proporción de la varianza atribuible al componente individual. Un valor elevado indica que las sesiones de una persona se parecen entre sí mucho más que las de personas distintas. La base de datos puede tener un tamaño nominal grande mientras el número de unidades independientes para una inferencia poblacional sigue siendo pequeño.

La cartografía intensiva persigue otra finalidad. Gordon y colaboradores (2017) mostraron con diez adultos, cada uno con cinco horas de registros de reposo, que la fiabilidad de las estimaciones individuales depende de la medida y de la cantidad de datos. Con menos de diez minutos la fiabilidad era baja, mientras que algunas propiedades de red requerían cerca de noventa minutos para estabilizarse. Los mapas individuales contenían además rasgos de red ausentes del promedio grupal. Esa fortaleza no debe juzgarse como si el estudio hubiera intentado estimar un promedio poblacional. El problema aparece cuando sus resultados se trasladan a una afirmación universal sin reconocer qué variabilidad fue muestreada.

Siegel y colaboradores modelaron la estructura jerárquica con efectos aleatorios de participante y de sesión. Aun así, los grados de libertad informados para varios contrastes, del orden de doscientos sesenta, se calculan sobre registros. Para una afirmación sobre la población, la información está acotada por seis personas. Los autores declaran también que sus valores p no están corregidos por comparaciones múltiples. Sus mapas de significación emplean un remuestreo con inversión aleatoria de signos de los residuos, un principio que el ejemplo siguiente permite examinar.

Un remuestreo por participante reconoce la unidad independiente, aunque con seis personas representa mal la distribución poblacional. Ninguna técnica estadística crea la diversidad de participantes que el estudio no incluyó.

419.5. Ejemplo resuelto con seis contrastes sintéticos

Consideremos seis diferencias individuales inventadas para este ejemplo, expresadas en una unidad arbitraria de cambio funcional. Todas son positivas y ninguna coincide con otra. Los datos no proceden del estudio de Siegel ni de ningún otro.

El promedio es 0,10667, la desviación estándar muestral es de aproximadamente 0,03777 y el error estándar de aproximadamente 0,01542. Un intervalo de confianza del 95 % basado en la distribución de Student con cinco grados de libertad va de 0,06703 a 0,14631. Esa construcción supone seis diferencias independientes y razonablemente compatibles con el modelo. Una muestra tan pequeña permite evaluar poco la forma de su distribución.

Puede añadirse una prueba exacta de inversión de signos. Bajo una hipótesis nula que justifique intercambiar el signo de cada diferencia hay sesenta y cuatro configuraciones equiprobables. Solo las dos que tienen todos los signos iguales alcanzan una media absoluta tan grande como la observada, de modo que la probabilidad bilateral es 2/64, es decir, 0,03125.

La exactitud se refiere a la enumeración bajo sus supuestos. En un ensayo cruzado, la justificación por aleatorización debe corresponder al mecanismo real de asignación y tratar los efectos de periodo y de arrastre. El remuestreo de Siegel y colaboradores aplica la misma idea a los residuos de cada registro. Su validez depende de cómo se trate la dependencia entre registros de una misma persona, una cuestión distinta de la del ejemplo, donde la unidad intercambiable es el participante.

El resultado tampoco demuestra que todos los individuos de una población tendrán un cambio positivo. Describe seis diferencias y una inferencia condicionada al modelo. La ausencia de diferencias negativas en una muestra pequeña es compatible con una heterogeneidad considerable fuera de ella.

419.6. Código y lectura de la incertidumbre

El código siguiente reproduce los cálculos, enumera todas las inversiones de signos y muestra la consecuencia de fingir que diez copias de cada persona fueran personas nuevas. Esa última operación es un error introducido a propósito para hacer visible la seudorreplicación.

import itertools
import numpy as np
from scipy.stats import t

diferencias = np.array([0.12, 0.08, 0.15, 0.05, 0.10, 0.14])
n = len(diferencias)
media = diferencias.mean()
desviacion = diferencias.std(ddof=1)
error = desviacion / np.sqrt(n)
intervalo = media + np.array([-1, 1])*t.ppf(0.975, n-1)*error

medias_nulas = np.array([
    np.mean(diferencias*np.array(signos))
    for signos in itertools.product([-1, 1], repeat=n)
])
p_exacto = np.mean(np.abs(medias_nulas) >= abs(media)-1e-12)

print("Media:", media)
print("Desviación y error estándar:", desviacion, error)
print("Intervalo de Student:", intervalo)
print("Prueba bilateral por signos:", p_exacto)
print("Error incorrecto suponiendo 60 personas:",
      desviacion/np.sqrt(60))

assert np.isclose(media, 0.10666666666666667)
assert np.isclose(p_exacto, 2/64)
assert np.allclose(intervalo, [0.06702818, 0.14630515], atol=1e-8)
assert np.isclose(error/(desviacion/np.sqrt(60)), np.sqrt(10))

El error estándar incorrecto sería de aproximadamente 0,00488, unas 3,16 veces menor que el correcto, porque el cociente entre ambos es la raíz cuadrada de diez. El ejemplo mantiene la misma desviación para aislar el efecto del denominador ficticio. Un análisis que además usara cincuenta y nueve grados de libertad emplearía un valor crítico cercano a 2,00 en lugar de 2,57, con un intervalo todavía más estrecho. En datos reales la seudorreplicación puede alterar también la estimación de la varianza.

La prueba exacta tiene una resolución discreta. Con seis diferencias, 2/64 es la menor probabilidad bilateral posible con este estadístico, de modo que conviene comunicar junto a la prueba la magnitud del efecto, los datos individuales y la incertidumbre.

Un análisis de sensibilidad sencillo consiste en retirar cada participante por turno y recalcular el promedio. En estos datos sintéticos los seis promedios resultantes van de 0,098 a 0,118, de modo que ninguna persona sostiene por sí sola la dirección del efecto. El procedimiento no autoriza a excluir a nadie para mejorar el resultado. Solo describe cuánto depende la conclusión de cada unidad.

419.7. Orden, periodo y efectos persistentes

Un diseño cruzado supone que las condiciones pueden compararse dentro de una persona sin que la primera altere de manera incontrolada la segunda. Wellek y Blettner (2012) recuerdan que el periodo de lavado debe bastar para que el efecto del primer tratamiento haya desaparecido. El análisis debe además considerar la secuencia asignada para no confundir efectos de tratamiento con efectos de periodo. Cuando el arrastre no puede ignorarse, el efecto debe estimarse solo con los datos del primer periodo, aunque los mismos autores advierten que ese análisis restringido tiene una validez discutible. El procedimiento en dos etapas, que decide con una prueba previa si usar solo el primer periodo, puede volverse anticonservador.

La medida de cada periodo puede representarse mediante un efecto de tratamiento, un efecto de periodo y un posible componente de arrastre. Con pocos participantes es difícil estimar los tres a la vez. La aleatorización evita la confusión sistemática sin compensar esa falta de información.

En el estudio de referencia, el intervalo de una a dos semanas entre administraciones queda dentro de la ventana de 1 a 21 días en que se describe un efecto persistente de la psilocibina. Para quienes recibieron psilocibina primero, la sesión con metilfenidato cayó en esa ventana. Los autores atendieron parte del problema. En el control de persistencia del metilfenidato usaron solo los bloques de registros inmediatamente anteriores y posteriores a esa sustancia, precisamente para evitar efectos persistentes de la psilocibina. En el análisis de persistencia de la psilocibina, en cambio, todas las sesiones previas se clasificaron como basales con independencia del orden asignado. La observación plantea una cuestión de diseño sin demostrar que los resultados estén invalidados. Una estrategia alternativa compararía patrones según el orden asignado o ajustaría modelos de decaimiento con análisis de sensibilidad.

La familiarización con el procedimiento es otro efecto de periodo. Un participante puede moverse menos, tolerar mejor el escáner o cambiar sus expectativas en la segunda sesión. Siegel y colaboradores realizaron un muestreo basal denso antes de las dosis, en parte para familiarizar a los participantes con el escáner. El enmascaramiento añade otra dificultad, porque los efectos subjetivos de la psilocibina difícilmente se confunden con los del metilfenidato. El artículo no informa una evaluación de la integridad del enmascaramiento.

419.8. Qué significa desincronización en estos datos

La conectividad funcional describe dependencias estadísticas entre señales registradas. En resonancia funcional esas señales reflejan cambios hemodinámicos relacionados con la actividad neural, junto con la influencia del movimiento y de procesos fisiológicos como la respiración y el pulso. Una reducción de correlación no equivale a la interrupción anatómica de conexiones.

El término desincronización debe leerse en relación con las operaciones del estudio. Siegel y colaboradores lo cuantificaron con la complejidad espacial global normalizada (NGSC, por su sigla en inglés), propuesta por Jia y colaboradores (2018). El procedimiento aplica un análisis de componentes principales temporal a las series de unas ochenta mil localizaciones corticales y subcorticales. Los autovalores se normalizan para que sumen uno y se calcula su entropía, dividida por el logaritmo del número de componentes. El índice vale cero cuando todas las series comparten un único patrón y uno cuando la varianza se reparte por igual entre todos los componentes. Bajo psilocibina, la NGSC del cerebro completo aumentó con una estimación de 0,051 (intervalo de confianza del 95 %, 0,034 a 0,068) y volvió al valor basal en la sesión siguiente. Los autores describen una pérdida de correlaciones dentro de las redes junto con una pérdida de anticorrelaciones entre ellas. Un patrón así no implica que todas las neuronas actúen con independencia.

La NGSC no es el PCI. No parte de una perturbación cortical directa ni codifica la respuesta a esa perturbación, como el procedimiento descrito en C414. Compartir la palabra complejidad no permite trasladar umbrales ni interpretaciones de un algoritmo a otro. McCulloch y colaboradores (2026) lo examinaron de forma empírica en 28 adultos sanos con 121 registros antes y después de psilocibina. Aplicaron catorce medidas de entropía cerebral publicadas con dos esquemas de parcelación y siete procedimientos de limpieza de la señal. Cinco medidas, entre ellas la entropía de la distribución espacial de autovalores que corresponde a la NGSC, se asociaron de forma consistente con los efectos de la psilocibina. Ocho no mostraron asociación y las correlaciones entre medidas fueron limitadas. Los autores concluyen que estas métricas no reflejan un constructo único.

Un análisis sólido examina cuánto cambian las conclusiones al controlar el movimiento, la señal fisiológica y las decisiones de procesamiento. Eliminar componentes globales puede retirar también parte de una señal biológica de interés, de modo que los análisis de sensibilidad deben informar qué operaciones se realizaron. Siegel y colaboradores informan que sus efectos agudos resistieron distintas decisiones de preprocesamiento y que el movimiento de la cabeza no se asoció con las puntuaciones de experiencia subjetiva.

La interpretación anatómica necesita mapas individuales, porque una región definida por un atlas promedio puede mezclar funciones diferentes entre personas. Las comparaciones entre mapas, por ejemplo entre el cambio funcional y la densidad de receptores, requieren además modelos nulos que preserven la autocorrelación espacial, como las pruebas de rotación que el estudio empleó para comparar redes.

419.9. La tarea como modificación del contexto

Comparar reposo y tarea permite estudiar cuánto depende el efecto farmacológico de las demandas externas. El reposo puede incluir recuerdos, imágenes, atención al cuerpo y variaciones espontáneas. Una tarea introduce estímulos, respuestas y objetivos que modifican esa organización.

El contraste pertinente es la interacción entre sustancia y contexto. Que la diferencia entre sustancias sea significativa en reposo y no durante la tarea resulta insuficiente. Debe estimarse directamente la diferencia entre ambas diferencias, con su incertidumbre.

En el estudio de referencia la tarea consistió en decidir si una imagen naturalista y una frase hablada simultánea eran congruentes. Los participantes mantuvieron una precisión superior al 80 % durante las sesiones farmacológicas. La interacción entre tarea y psilocibina fue significativa para el cambio de conectividad y para la NGSC. Según los autores, el resultado resistió el control del orden de los registros y la eliminación de las respuestas evocadas. El orden entre reposo y tarea no se contrabalanceó, porque la tarea siempre siguió a los registros de reposo. Esa decisión modifica también el tiempo transcurrido desde la dosis.

La interpretación depende de que la tarea pueda realizarse de manera comparable. Diferencias de esfuerzo o estrategia pueden explicar parte de la interacción. Una precisión semejante tampoco garantiza un procesamiento idéntico. Los autores relacionaron el hallazgo con las técnicas de anclaje atencional que se usan para aliviar experiencias abrumadoras durante la psicoterapia asistida con psicodélicos. Se trata de una analogía. El hallazgo no demuestra que la tarea sea una intervención terapéutica ni que normalizar la medida resulte beneficioso.

Otros diseños varían el contexto de forma más amplia. Stoliker y colaboradores (2026) estudiaron a 62 adultos con resonancia funcional y electroencefalografía durante el reposo, una meditación guiada, música y una película, antes de recibir 19 mg de psilocibina y el día de la administración. Bajo psilocibina, las señales registradas con los ojos cerrados se volvieron más parecidas a las registradas con los ojos abiertos. La organización de la actividad varió según la condición y según la cualidad de la experiencia informada. Sus medidas y su diseño difieren de los de Siegel, por lo que ambos estudios no pueden combinarse sin más. Coinciden en que el contexto forma parte de la variable que se mide.

419.10. Experiencia subjetiva y mecanismos

Los cuestionarios de experiencia informan cómo se describe un episodio y dependen del contenido de las preguntas y del momento de la respuesta. Una asociación con una medida cerebral puede ser informativa sin identificar qué experiencia se relacionó con qué cambio ni en qué dirección.

Siegel y colaboradores relacionaron el cambio de conectividad del cerebro completo con el Cuestionario de Experiencia Mística de treinta ítems (MEQ30) y obtuvieron un coeficiente de determinación de 0,81. El modelo incluyó dieciséis sesiones farmacológicas, diez con psilocibina y seis con metilfenidato. Parte de esa asociación puede reflejar la diferencia entre sustancias, puesto que ambas variables son mucho mayores bajo psilocibina. Su magnitud no equivale, entonces, a la de una asociación estimada solo entre sesiones con psilocibina. Las cuatro dimensiones del cuestionario estaban muy correlacionadas entre sí, con coeficientes superiores a 0,8, lo que impide atribuir el cambio cerebral a un aspecto particular de la experiencia.

En un estudio pequeño, una correlación puede depender mucho de diferencias estables entre personas. Quien informa experiencias más intensas puede diferir también en expectativas, sensibilidad farmacológica o patrón basal. Separar la variación dentro de cada persona de la variación entre personas requiere medidas repetidas y modelos apropiados. El estudio aporta un dato útil en este punto, ya que una prueba de razón de verosimilitudes indicó que la variabilidad entre participantes en la respuesta cerebral a la psilocibina superaba la atribuible al error de medición.

La mediación causal requiere condiciones adicionales, porque una medida cerebral y un resultado subjetivo pueden compartir causas comunes. Un análisis transversal, sin un mediador medido antes del resultado, no reconstruye esa cadena.

Las hipótesis de plasticidad plantean una dificultad semejante. Siegel y colaboradores proponen que la disminución persistente de la conectividad entre hipocampo anterior y red por defecto podría ser un correlato de los efectos proplásticos descritos en modelos animales. Un cambio posterior de conectividad funcional es compatible con una reorganización duradera. También lo es con cambios de estado, aprendizaje del procedimiento o variación fisiológica. La persistencia de una señal de resonancia no permite observar sinapsis nuevas. Términos como plasticidad o flexibilidad adquieren contenido científico cuando se vinculan con predicciones que las alternativas plausibles no hacen, por ejemplo qué conexiones cambian, cuándo y bajo qué tareas.

419.11. Duración del efecto y significado del seguimiento

Un efecto observado durante una ventana posterior permite afirmar que la medida difiere en esa ventana bajo las condiciones examinadas. No demuestra que haya permanecido alterada de manera continua entre visitas, porque el muestreo temporal deja intervalos sin observación.

En el estudio de referencia, el cambio de conectividad del cerebro completo entre 1 y 21 días después de la psilocibina fue pequeño, con un valor normalizado de 1,05 respecto de la variabilidad diaria. La red, en conjunto, había vuelto a su patrón basal. El efecto persistente se localizó en el hipocampo anterior. La conectividad media entre esa región y la red por defecto pasó de 0,180 antes de la psilocibina a 0,163 después. El cambio en el hipocampo anterior se estimó en 0,095 (intervalo de confianza del 95 %, 0,032 a 0,168) con seis participantes. Tras el metilfenidato, una prueba de equivalencia no mostró diferencias persistentes en esa región.

La forma en que se eligió la región también importa. Según los métodos, un cribado con un umbral de p < 0,05 identificó el hipocampo anterior como región candidata, que después se analizó con los mismos datos. Kriegeskorte y colaboradores (2009) mostraron que usar un mismo conjunto de datos para seleccionar una región y estimar su efecto puede distorsionar los estadísticos e invalidar la inferencia, salvo que los resultados sean independientes del criterio de selección bajo la hipótesis nula. La región tenía también una justificación previa, porque mostró un cambio agudo intenso y existían antecedentes en la literatura. Aun así, el hallazgo necesita replicación con datos independientes.

Las evaluaciones realizadas meses después aportan información sobre trayectorias más largas, aunque un grupo pequeño y seleccionado limita su lectura. En la visita de replicación, la conectividad entre hipocampo anterior y red por defecto había vuelto al nivel previo. Los autores advierten que cuatro participantes no daban potencia para detectar cambios pequeños. Una ausencia de diferencia estadística puede reflejar recuperación, variabilidad o escasa precisión, de modo que conviene examinar estimaciones e intervalos además de la significación.

Distinguir una recuperación exponencial de un cambio persistente exige mediciones distribuidas donde esas trayectorias divergen, mientras que concentrarlas al principio sacrifica la cola temporal. El significado funcional de una persistencia queda abierto en cualquier caso. Un marcador alterado no informa por sí mismo si cambió la regulación emocional o la vida cotidiana, propiedades que requieren resultados propios.

419.12. Un ejemplo espectral de diversidad espacial

La diversidad de un patrón espacial puede estudiarse mediante la distribución de la varianza entre componentes. Un caso pequeño permite entender por qué una medida de diversidad aumenta cuando disminuye una dependencia común, sin que eso implique una mejora cognitiva. Consideremos tres series temporales estandarizadas con la misma correlación entre cada par. Su matriz de correlación depende de un único parámetro.

El primer autovalor es $1+2r$ y los otros dos valen $1-r$. La suma es tres, la varianza total de tres series estandarizadas. La matriz es válida, es decir, semidefinida positiva, cuando $-1/2\le r\le 1$. Con una correlación elevada el primer componente concentra la mayor parte de la varianza, que se reparte de manera más equilibrada a medida que la correlación disminuye.

Podemos normalizar los autovalores dividiéndolos por tres y calcular su entropía, dividida a su vez por el logaritmo de tres. Esta construcción coincide en su forma con la definición de la NGSC para tres series. Su propósito es didáctico y no reproduce el procesamiento ni los valores de ningún estudio.

Con una correlación de 0,8, las proporciones son aproximadamente 0,8667, 0,0667 y 0,0667, con una entropía normalizada de 0,44155. Con una correlación de 0,2, las proporciones son aproximadamente 0,4667, 0,2667 y 0,2667, con una entropía que sube a 0,96540. Con correlación nula alcanza su máximo de uno. Lo único que cambió es la uniformidad con que se utilizan las dimensiones de variación.

Un modelo generativo simple introduce una señal común y componentes independientes en cada serie. Al reducir la contribución común, las correlaciones disminuyen y la varianza se reparte entre más dimensiones. Los componentes independientes podrían corresponder a una dinámica neural diferenciada o a ruido de medición. El valor de la entropía no distingue entre ambas posibilidades. Por eso, interpretar un reparto menos concentrado como mayor repertorio funcional exige mostrar que los patrones se relacionan con operaciones o respuestas diferenciadas.

La diversidad espacial tampoco equivale a complejidad temporal. Reordenar conjuntamente los instantes de todas las series preserva la covarianza y destruye parte de la estructura temporal, una alteración que una medida basada solo en el espectro de esa matriz no detecta.

La duración de la ventana influye en la estimación. Con pocos puntos temporales respecto del número de regiones, los autovalores muestrales están sesgados y varían entre sesiones. Si hay menos instantes que series, el rango de la matriz limita el número de autovalores distintos de cero. Con 510 instantes y 80 000 series, por ejemplo, el máximo alcanzable sería log 510 / log 80 000, cerca de 0,55, si la normalización usara el número de series. Comparar condiciones exige ventanas y criterios de calidad compatibles. Una condición con más segmentos descartados puede producir una estimación menos estable aunque la dinámica subyacente fuera idéntica.

La normalización tampoco elimina las decisiones previas. El número de regiones, su tamaño y la eliminación de componentes globales modifican el espectro. La comparación de McCulloch y colaboradores entre esquemas de parcelación y procedimientos de limpieza ilustra el tipo de comprobación que hace robusta una conclusión.

El ejemplo sirve además como control conceptual. Un aumento de la diversidad espacial y una disminución de ciertas correlaciones pueden describir el mismo cambio y no dos pruebas independientes de un mecanismo. En el caso de la NGSC el vínculo es directo, porque el índice resume el espectro de la misma covarianza de la que derivan las correlaciones. Presentar ambos resultados como evidencia convergente exige estudiar cuánto comparten matemáticamente.

El caso admite también correlaciones negativas dentro del rango válido. En el extremo de correlación −0,5, los autovalores son cero, 1,5 y 1,5, con una entropía normalizada de aproximadamente 0,63093. La combinación común de las tres señales carece de varianza mientras permanecen dos dimensiones variables. Ese patrón contiene una restricción fuerte que no puede describirse como independencia creciente. Dos matrices con igual entropía pueden, además, organizar sus dependencias entre regiones distintas. Un índice escalar facilita comparar condiciones a costa de perder la localización y el signo de las relaciones que resume, de modo que conviene acompañarlo de resultados anatómicos y temporales justificados de antemano.

419.13. Evidencia neurofisiológica y eficacia terapéutica

Los estudios en personas sanas caracterizan perturbaciones de la organización cerebral en condiciones controladas. Los ensayos clínicos estiman beneficios y efectos adversos en una población definida, frente a un comparador y durante un seguimiento pertinente. Un cambio cerebral no sustituye esa evaluación.

Goodwin y colaboradores (2022) asignaron aleatoriamente a 233 personas con un episodio depresivo resistente al tratamiento a una dosis única de 25 mg, 10 mg o 1 mg de psilocibina, con apoyo psicológico y tras suspender los antidepresivos. A las tres semanas, la puntuación de la escala de Montgomery-Åsberg disminuyó 12,0 puntos con 25 mg y 5,4 con 1 mg, una diferencia de −6,6 puntos (intervalo de confianza del 95 %, −10,2 a −2,9). La comparación entre 10 mg y 1 mg no fue significativa. La respuesta sostenida hasta la semana 12 tampoco difirió de manera concluyente entre 25 mg y 1 mg. Hubo efectos adversos en el 77 % de los participantes y se registraron ideación suicida o autolesiones en los tres grupos. Después de la tercera semana, tres participantes del grupo de 25 mg presentaron conducta suicida.

Carhart-Harris y colaboradores (2021) compararon en 59 pacientes con depresión dos dosis de 25 mg de psilocibina más placebo diario con dos dosis de 1 mg de psilocibina más escitalopram diario durante seis semanas, con apoyo psicológico en ambos grupos. El cambio en el inventario autoaplicado QIDS-SR-16 fue de −8,0 puntos con psilocibina y de −6,0 con escitalopram, una diferencia de −2,0 puntos (intervalo de confianza del 95 %, −5,0 a 0,9) sin significación estadística. Los autores advierten que los resultados secundarios no se corrigieron por comparaciones múltiples y no permiten conclusiones clínicas. Raison y colaboradores (2023), en 104 pacientes con trastorno depresivo mayor, compararon 25 mg de psilocibina con 100 mg de niacina como placebo. Observaron una diferencia de −12,3 puntos en la escala de Montgomery-Åsberg a los 43 días (intervalo de confianza del 95 %, −17,5 a −7,2).

La comparación entre estos trabajos no se resuelve escogiendo el resultado más favorable. Una diferencia frente a una dosis muy baja no equivale a superioridad frente a un tratamiento activo. La ausencia de significación frente al escitalopram tampoco demuestra equivalencia. Los ensayos difieren en población, comparador, escala, momento de evaluación y número de dosis, de modo que su lectura conjunta debe atender a magnitudes, incertidumbre, duración y efectos adversos.

El apoyo psicológico y las expectativas forman parte del contexto de la intervención. Si acompañan a la sustancia, el efecto estimado corresponde al protocolo completo, salvo que el diseño permita separar sus componentes. Efectos subjetivos reconocibles pueden comprometer el enmascaramiento incluso frente a un comparador activo. Muthukumaraswamy y colaboradores (2021) revisaron los ensayos aleatorizados con psicodélicos y encontraron que en general no informaban las expectativas previas ni el éxito del enmascaramiento. A su juicio, los tamaños de efecto publicados probablemente están sobrestimados por ambas razones. Medir expectativas y creencias sobre la asignación permite estudiar el problema, aunque no lo elimina.

La investigación de Siegel y colaboradores aporta una caracterización intensiva de cambios funcionales y de su relación con la experiencia en seis adultos sanos. Su contribución debe leerse a esa escala. Vincular esos cambios con un beneficio clínico exige demostrar que predicen o median resultados relevantes bajo supuestos causales defendibles, en la misma población a la que se destinaría la intervención.

Referencias

• Carhart-Harris, R. et al. (2021). Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. New England Journal of Medicine, 384, 1402–1411. DOI.
• Goodwin, G. M. et al. (2022). Single-dose psilocybin for a treatment-resistant episode of major depression. New England Journal of Medicine, 387, 1637–1648. DOI.
• Gordon, E. M. et al. (2017). Precision functional mapping of individual human brains. Neuron, 95, 791–807.e7. DOI.
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