Caso resuelto: de un patrón cerebral a una afirmación clínica

Un equipo de investigación presenta un índice cerebral que distingue a personas con depresión de controles sanos y que, en una cohorte tratada, se asocia con la mejoría. Propone usarlo para decidir qué intervención ofrecer a cada paciente. La secuencia parece razonable, porque un indicador que reconoce una diferencia cerebral y anticipa la evolución parece apto para orientar una elección terapéutica. Cada una de esas afirmaciones responde, sin embargo, a una pregunta distinta y exige una comparación específica.

El estudio que se examina aquí es hipotético y fue construido con fines docentes. Sus tamaños de muestra, sus resultados y los tratamientos A y B son ficticios, de modo que los cálculos ilustran problemas de inferencia y de decisión sin describir la eficacia de intervenciones reales. La bibliografía citada permite contrastar esos problemas con experiencias de investigación publicadas y se mantiene separada de los datos del caso.

La pregunta que guía el análisis es qué puede sostenerse en cada fase y qué diseño permitiría avanzar a la siguiente. El recorrido va desde la adquisición de la señal y la estimación del índice hasta el beneficio comparativo y la utilidad de una estrategia clínica. Los modelos dinámicos estudiados en el módulo ofrecen herramientas para formular mecanismos, aunque ninguna cantidad estimada con ellos se convierte por sí misma en una recomendación clínica.

410.1. La propuesta y la primera pregunta

El estudio inicial incluye 120 personas con diagnóstico de depresión y 120 controles. A partir de las señales de 200 regiones, el equipo calcula las 19 900 correlaciones entre pares de regiones y construye con ellas un índice $M$. Informa una exactitud de clasificación de 84% obtenida mediante validación cruzada. Después examina una cohorte tratada con A y observa que los valores altos de $M$ acompañan una mayor proporción de respuestas favorables.

Antes de discutir el porcentaje conviene saber cómo se obtuvo. La elección de regiones, el procesamiento, la selección de conexiones y los hiperparámetros forman parte del procedimiento que se evalúa. Si las conexiones se seleccionaron con los diagnósticos de todos los participantes antes de dividir los datos, las particiones de prueba ya influyeron en el modelo. La validación cruzada aplicada después al clasificador final no corrige esa filtración. Rosenblatt y colaboradores (2024) cuantificaron el problema en modelos predictivos basados en conectomas funcionales y estructurales de cuatro bases de datos. La selección de características sobre el conjunto completo y la repetición de sujetos entre entrenamiento y prueba inflaron de manera marcada el desempeño, mientras que otras formas de filtración tuvieron efectos menores. La regresión de covariables realizada fuera del ciclo de validación llegó incluso a reducirlo. En las muestras pequeñas, los efectos de la filtración fueron además más variables.

La unidad de separación también importa. Si una persona aporta varias sesiones, todas deben quedar en la misma partición cuando se pretende generalizar a personas nuevas. Si existen familiares o centros con dependencias relevantes, la partición debe reflejar el uso previsto de la prueba. Una prueba que distingue registros de personas ya vistas por el modelo responde a una pregunta diferente de la que plantea su aplicación a pacientes nuevos atendidos en otro hospital.

El porcentaje tiene, además, una incertidumbre propia. Con 240 personas, la aproximación binomial más favorable da un error estándar cercano a 2.4 puntos porcentuales para una exactitud de 84%. Varoquaux (2018) mostró que las barras de error de la validación cruzada en neuroimagen suelen ser más amplias de lo que sugiere esa aproximación y que la dispersión entre particiones las subestima. Con muestras del orden de cien observaciones, el error puede rondar los diez puntos porcentuales en uno u otro sentido. Una cifra única de exactitud, sin su intervalo, informa poco sobre lo que ocurrirá en una muestra nueva.

La clasificación entre casos seleccionados y controles sanos tampoco reproduce necesariamente el problema clínico. En la consulta suele interesar la diferencia entre diagnósticos cercanos, el peso de una comorbilidad o la evolución esperable entre personas que ya comparten un síndrome. Un índice puede separar bien los extremos y rendir de manera modesta en esa población, de modo que el contexto de uso debe definirse antes de extrapolar la exactitud.

410.2. La medición y el modelo que produce el índice

La construcción del índice comienza mucho antes del algoritmo final. El movimiento de la cabeza, la duración útil del registro y la parcelación afectan las conexiones estimadas. Power y colaboradores (2012) mostraron que el movimiento del sujeto genera en la conectividad funcional en reposo correlaciones espurias con una estructura sistemática, que persisten después del realineamiento espacial y de la regresión de los parámetros de movimiento. Si los pacientes se mueven más que los controles o fueron adquiridos en otro equipo, el clasificador puede aprovechar esas diferencias. El ajuste por covariables ayuda, aunque no elimina de forma automática la información de centro ni los errores de medición.

El equipo debe describir qué cantidad calcula $M$. Puede tratarse de una combinación de correlaciones, de un parámetro de un modelo de conectividad efectiva o de una medida de variabilidad temporal. Cada opción admite interpretaciones distintas. Un coeficiente entrenado para clasificar no adquiere el significado de una medida de inhibición porque una narrativa posterior atribuya esa función a algunas de las regiones que pondera.

La fiabilidad entre sesiones es especialmente relevante cuando el índice se usará para decisiones individuales. En el metaanálisis de Noble, Scheinost y Constable (2019), la fiabilidad test-retest de las conexiones funcionales individuales fue en promedio pobre, con un coeficiente de correlación intraclase combinado de 0.29. Las conexiones corticales más intensas y situadas dentro de una misma red, así como una mayor cantidad de datos por sujeto, se asociaron con valores más altos. Si pequeñas variaciones de adquisición cambian la clasificación de un mismo paciente, la regla de tratamiento será inestable. Conviene estimar la incertidumbre de medición y examinar cuántas personas quedan cerca del umbral. Un índice continuo puede contener información útil aunque su dicotomización resulte poco fiable.

El procesamiento que aprende parámetros de la muestra debe ajustarse dentro de cada partición de entrenamiento. Esto incluye la estandarización, la imputación, la selección de características y ciertos ajustes por centro. Algunas transformaciones fijas pueden aplicarse a todos los datos por igual, siempre que la distinción quede documentada. Poldrack, Huckins y Varoquaux (2020) recomendaron incluir todas las operaciones de procesamiento dentro del ciclo de validación cruzada y realizar la selección de modelos o de parámetros mediante validación cruzada anidada. La unidad que se valida es, por lo tanto, el flujo completo de análisis, que comprende al estimador final junto con todos los pasos que lo preceden.

Scheinost y colaboradores (2019) reunieron principios prácticos para predecir diferencias individuales a partir de la conectividad funcional, entre ellos la separación estricta entre entrenamiento y evaluación. Marek y colaboradores (2022) estudiaron las asociaciones entre diferencias interindividuales del cerebro y fenotipos cognitivos o psiquiátricos, que denominaron estudios de asociación cerebral amplia. Encontraron efectos más pequeños de lo supuesto, de modo que su reproducibilidad exige muestras de miles de personas. Los propios autores delimitaron ese alcance. Los diseños intrasujeto y los que estudian efectos inducidos, como lesiones, tareas o intervenciones, pueden tener efectos mayores y replicarse con muestras menores, por lo que el resultado no implica que todo experimento neurocientífico o todo contraste causal requiera el mismo número de participantes.

410.3. Diagnóstico, pronóstico y beneficio comparativo

Un marcador diagnóstico informa sobre la presencia de una condición, o sobre su clasificación, dentro de un contexto determinado. Un marcador pronóstico informa sobre la evolución o la aparición de eventos futuros en personas que ya tienen la condición. El recurso BEST del grupo de trabajo FDA–NIH reserva el término predictivo para el marcador que identifica a quienes tienen mayor probabilidad de experimentar un efecto favorable o desfavorable de una exposición o intervención, en comparación con personas similares que no lo presentan. En este sentido técnico, la palabra predictivo tiene un significado más estrecho que acertar un resultado futuro.

En la cohorte de un solo tratamiento, 50 personas tienen marcador alto y 50 marcador bajo. Con A responden 40 del primer grupo y 20 del segundo, es decir, 80% y 40%. El marcador anticipa la respuesta observada bajo A en esa muestra, aunque todavía no sabemos qué habría ocurrido con B. Elegir un tratamiento requiere precisamente esa comparación.

Consideremos dos mundos compatibles con los mismos resultados de A. En el primero, B produce respuestas de 70% en el grupo alto y de 30% en el bajo. A supera a B en diez puntos porcentuales en ambos grupos, de manera que el marcador distingue pronóstico sin modificar el beneficio absoluto de A frente a B. En el segundo mundo, B produce respuestas de 90% y 20%. Ahora B es preferible en el grupo alto y A en el bajo.

La cohorte tratada solo con A no permite distinguir entre ambos mundos. En los dos, el grupo alto responde mejor a A, aunque en el segundo es justamente el grupo para el cual conviene B si la probabilidad de respuesta es el único criterio. La mejor evolución bajo una intervención no identifica por sí misma el mayor beneficio de elegirla frente a otra. El recurso BEST formula la misma advertencia al señalar que, en general, los marcadores pronósticos y predictivos no pueden distinguirse cuando solo se estudia a pacientes que recibieron una misma terapia. Identificar un marcador predictivo exige, por regla general, comparar un tratamiento con un control en personas con el marcador y sin él.

El primer mundo anticipa también una cuestión de escala que reaparecerá en la sección siguiente. La diferencia absoluta entre A y B es idéntica en ambos grupos, pero la razón entre las proporciones de respuesta es $0.80/0.70\approx1.14$ en el grupo alto y $0.40/0.30\approx1.33$ en el bajo. La ausencia de interacción en una escala no garantiza su ausencia en otra.

La distinción puede expresarse con resultados potenciales. Para cada persona existen conceptualmente $Y(A)$ y $Y(B)$, aunque solo se observa el que corresponde al tratamiento recibido. La cantidad pertinente para una decisión basada en $M$ puede escribirse como

Como nunca se observan ambos resultados en la misma persona, un estudio apropiado permite estimar diferencias promedio condicionales bajo ciertos supuestos, sin dar acceso directo al efecto individual de cada tratamiento. Esa limitación debe mantenerse visible cuando un modelo presenta una recomendación personalizada.

410.4. Un ensayo hipotético que sí compara tratamientos

Diseñemos ahora un ensayo con 400 participantes, la mitad con marcador alto y la mitad con marcador bajo. Dentro de cada estrato se asignan aleatoriamente 100 personas a A y 100 a B. El marcador se calcula antes de la asignación mediante un procedimiento fijado de antemano. El desenlace, definido previamente, es la respuesta a las doce semanas. Para simplificar los cálculos iniciales supondremos seguimiento completo. Este esquema corresponde a lo que Mandrekar y Sargent (2009) denominan diseño de interacción entre marcador y tratamiento, en el cual la aleatorización se realiza dentro de cada nivel del marcador.

La tabla siguiente resume los resultados ficticios.

El contraste de interacción en la escala de diferencias de riesgo es $0.10-(-0.15)=0.25$. Indica que el beneficio absoluto estimado de A frente a B difiere en 25 puntos porcentuales entre los estratos. Como el efecto cambia de signo de un estrato a otro, la tabla ilustra lo que el recurso BEST llama una interacción cualitativa entre tratamiento y marcador. Su error estándar binomial aproximado, bajo el supuesto de grupos independientes, es

El intervalo de Wald aproximado del 95% es $0.25\pm1.96(0.0989)$, es decir, de 0.056 a 0.444. El cálculo es ilustrativo, ya que un protocolo real definiría de antemano el método de estimación, los ajustes y el procedimiento para construir el intervalo. La interacción debe evaluarse directamente, comparando las dos estimaciones mediante el error estándar de su diferencia (Altman y Bland, 2003). Encontrar un efecto significativo en un estrato y uno no significativo en el otro no demuestra que los efectos difieran, porque la diferencia entre un resultado significativo y otro que no lo es puede no ser, a su vez, estadísticamente significativa (Gelman y Stern, 2006).

La escala también importa. Una interacción presente en diferencias absolutas puede cambiar de magnitud, o desaparecer, cuando se usan razones de riesgo u odds, como se vio en el primer mundo de la sección anterior. Para decidir suele interesar la magnitud absoluta del beneficio y del daño en la población destinataria. La declaración PATH recomienda interpretar la heterogeneidad del efecto en la escala de diferencias absolutas cuando se trata de decisiones clínicas e informar también los efectos relativos (Kent y colaboradores, 2020). La escala debe elegirse y justificarse antes del análisis, sin escoger después la que produce la conclusión más llamativa.

La dicotomización también merece revisión. Si $M$ es continuo, un umbral elegido después de examinar los resultados puede exagerar la heterogeneidad. Royston, Altman y Sauerbrei (2006) mostraron que dicotomizar un predictor continuo cuesta potencia estadística y deja confusión residual. Cuando el punto de corte se elige a partir de los mismos datos, aparece además un sesgo serio. Un modelo continuo con flexibilidad controlada conserva más información, aunque requiere un tamaño muestral y una validación adecuados. El ensayo de la tabla usa grupos prefijados para que el cálculo sea transparente, sin pretender recomendar que todo biomarcador se divida en alto y bajo.

410.5. Una interacción favorable no completa la evaluación de utilidad

Con proporciones iguales de ambos grupos, tratar a todos con A produce una respuesta estimada de 50%, mientras que tratar a todos con B produce 52.5%. La regla «A si el marcador es alto, B si es bajo» produce

Su ventaja puntual frente a la estrategia, fijada de antemano, de tratar a todos con B es de cinco puntos porcentuales. La interacción de 25 puntos no equivale a una mejora poblacional de 25 puntos. La utilidad de una regla depende de la prevalencia del marcador, de los tratamientos disponibles y de la referencia con que se la compara.

En este ejemplo, la regla solo cambia el tratamiento del estrato alto respecto de la estrategia de B para todos, porque en el estrato bajo ambas asignan B. Si la proporción 0.5 se trata como fija, el error estándar aproximado de la ganancia es

El intervalo aproximado del 95% para una ganancia de 0.05 va de −0.0186 a 0.1186. El contraste de interacción puede ser compatible con heterogeneidad mientras la mejora de la regla frente a esa referencia sigue estimándose con una incertidumbre considerable, porque se trata de dos preguntas estadísticas distintas.

Si la regla se descubre y se evalúa con los mismos datos, su valor estimado tiende a ser optimista. La elección de umbrales, características y tratamientos favorece decisiones que aprovecharon el ruido de la muestra. La declaración PATH advierte que los modelos con interacciones entre tratamiento y covariables pueden sobreajustarse y producir efectos de subgrupo falsos o exagerados, sobre todo cuando la potencia es limitada o la selección de variables está guiada por los datos (Kent y colaboradores, 2020). Conviene separar el desarrollo de la evaluación, usar procedimientos de validación diseñados para reglas de decisión o realizar una prueba prospectiva. La tabla permite calcular el valor de una regla especificada, aunque no elimina el sesgo de haberla elegido después de mirar los resultados.

La respuesta sintomática tampoco agota la utilidad. Supongamos, solo como ejercicio, que aplicar la prueba equivale a una penalización de 0.02 unidades de utilidad por persona y que usar A en vez de B añade una carga de 0.03 en el estrato donde cambia el tratamiento. Si ese estrato representa la mitad de la población, la ventaja neta puntual sería $0.05-0.02-0.5(0.03)=0.015$. Estas unidades son convencionales. Un estudio real tendría que justificar las preferencias, los efectos adversos y los recursos que las sustentan.

Una prueba puede ser informativa y carecer aun así de utilidad, por ejemplo cuando retrasa demasiado la decisión o deja fuera a muchas personas. También puede desplazar recursos de una alternativa más beneficiosa. Por eso la evaluación de utilidad incluye el proceso de atención. También debe compararse con una regla clínica accesible, ya que la mejora medida frente a una referencia artificialmente débil exagera el valor incremental de la neuroimagen.

410.6. Qué ocurre cuando faltan datos o cambia la población

La tabla del ensayo supuso seguimiento completo. Si el abandono depende de los efectos adversos, de la gravedad o del tratamiento asignado, analizar solo a quienes completan el estudio puede alterar los contrastes. El protocolo debe definir el estimando, esto es, qué efecto se desea medir y cómo se tratarán los cambios de intervención, los tratamientos de rescate y las pérdidas de seguimiento. La asignación aleatoria hace comparables los grupos al inicio, pero no resuelve por sí sola los datos que faltan después.

La población donde se implementa la regla puede tener otra distribución de $M$. Si solo 20% presenta marcador alto, la ganancia puntual frente a B para todos sería $0.2(0.10)=0.02$, antes de costos y siempre que los efectos condicionales se transporten. El valor de la estrategia cambia aunque los resultados dentro de cada estrato permanezcan iguales, una dependencia que debe considerarse al trasladar la prueba a otro servicio. El estudio de Kelley y colaboradores (2021), descrito en la sección siguiente, muestra que este desplazamiento ocurre en la práctica.

Los efectos condicionales también pueden cambiar. La comorbilidad, el acceso, la adherencia y las diferencias en la forma de administrar los tratamientos modifican el contexto. Un marcador medido con otro equipo puede tener una distribución distinta por razones técnicas. La validación externa debe distinguir entre desplazamientos de la medición, de la composición de la población y de la relación entre marcador y desenlace. Recalibrar una escala no corrige necesariamente un cambio en el mecanismo que sostiene la predicción.

La equidad del desempeño requiere examinar grupos relevantes sin convertir cada análisis pequeño en una conclusión definitiva. Una herramienta puede tener un buen promedio y concentrar sus errores en personas poco representadas en la muestra de desarrollo. Las estimaciones por subgrupo necesitan su propia incertidumbre y un diseño que las haga posibles. Lo que se busca es saber dónde funciona la regla con respaldo suficiente y dónde necesita más evidencia o un procedimiento alternativo.

410.7. Lo que enseñan algunas experiencias reales

McGrath y colaboradores (2013) buscaron un marcador para elegir entre escitalopram y terapia cognitivo-conductual a partir del metabolismo cerebral de glucosa, medido con tomografía por emisión de positrones antes del tratamiento. Los 82 pacientes con depresión mayor fueron asignados aleatoriamente a doce semanas de uno de los dos tratamientos. El análisis principal incluyó a 38 personas clasificadas como remitentes o no respondedoras, después de excluir a quienes tuvieron respuesta parcial o abandonaron el estudio. El metabolismo relativo de la ínsula anterior derecha mostró una relación de sentido opuesto según el tratamiento. El hipometabolismo relativo se asoció con remisión con terapia cognitivo-conductual y con mala respuesta a escitalopram, mientras que el hipermetabolismo relativo mostró el patrón inverso. El interés metodológico del trabajo reside en que compara resultados entre alternativas asignadas al azar y examina una relación diferencial, en vez de observar la respuesta bajo una sola intervención. Los autores presentaron el marcador como candidato y pidieron una replicación prospectiva en la que los pacientes fueran tratados según ese perfil cerebral. La exclusión de respuestas parciales y abandonos, razonable para contrastar grupos nítidos, ilustra a la vez el problema descrito en la sección anterior, ya que una comparación entre extremos no estima el beneficio en toda la población que necesita tratamiento.

Kelley y colaboradores (2021) pusieron a prueba prospectivamente una estrategia de asignación basada en ese marcador. De 77 personas que dieron su consentimiento, 60 recibieron un tratamiento asignado según la actividad de la ínsula anterior derecha y 50 completaron las doce semanas. Quienes superaban el umbral prefijado recibieron un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, mientras que los demás recibieron terapia cognitivo-conductual. El diseño fue un ensayo de fase II de un solo brazo y en dos etapas, que contrastaba la tasa de remisión con valores de referencia prefijados (35% para descartar futilidad y 50% para declarar beneficio), sin una comparación aleatoria concurrente entre usar y no usar el marcador. La tasa de remisión completa ajustada por el diseño fue de 37.7% (IC 95%, 26.3 a 51.4), de modo que el criterio primario de beneficio no se cumplió. Un análisis no planificado que ponderaba también la remisión parcial fue interpretado por los autores como indicio de beneficio, aunque no como un aumento contundente de la remisión.

El mismo estudio documentó un problema de transporte. La actividad insular de la nueva muestra se desplazó hacia valores más altos que en la muestra de derivación, por lo que solo 11 de los 60 participantes (18.3%) fueron asignados a terapia cognitivo-conductual. La muestra nueva era más joven, tenía menor gravedad basal y presentaba con mayor frecuencia un trastorno de ansiedad actual. Los autores concluyeron que el tamaño del efecto no justificaba usar una medición costosa de tomografía por emisión de positrones como biomarcador único. El trabajo muestra por qué una señal prometedora y una estrategia clínicamente útil requieren comprobaciones diferentes.

Dinga y colaboradores (2019) replicaron y extendieron metodológicamente el procedimiento de subtipificación de la depresión propuesto por Drysdale y colaboradores, en una muestra distinta de 187 participantes con depresión, ansiedad o ambas. Como en el estudio original, obtuvieron dentro de la muestra correlaciones canónicas muy altas entre conectividad y síntomas, así como una solución preferente de tres grupos. Ninguno de esos resultados alcanzó significación estadística cuando las pruebas de permutación incorporaron el paso de selección de características. Las correlaciones no se reprodujeron en validación cruzada y las asignaciones a los grupos fueron inestables bajo remuestreo. Los autores no afirmaron que la heterogeneidad biológica de la depresión sea inexistente. Señalaron que sus datos no bastan para confirmar ni para descartar biotipos discretos y que las diferencias entre las muestras dificultan atribuir el fracaso de la réplica al hallazgo original o a las condiciones del nuevo estudio.

Estos ejemplos aportan al caso ficticio tres problemas concretos, la comparación entre tratamientos, la evaluación prospectiva de una estrategia y la estabilidad de una estructura aprendida de los datos. No constituyen una revisión exhaustiva del estado clínico de los biomarcadores en depresión. La decisión de adoptar una prueba concreta requiere examinar su evidencia actual, la población en que se estudió, sus procedimientos y la finalidad de uso propuesta.

410.8. Reconstrucción del estudio que permitiría avanzar

El primer paso consiste en fijar el contexto de uso, es decir, personas que ya tienen un diagnóstico, el momento en que se toma la decisión y las alternativas disponibles. También debe definirse qué mejora se busca respecto de la práctica habitual. Esa formulación impide que una clasificación diagnóstica favorable se use como sustituto de una prueba de selección terapéutica.

El desarrollo técnico necesita un procedimiento completo y reproducible. El marcador se calcula con una versión fijada de la adquisición y del procesamiento, las exclusiones se documentan y las transformaciones aprendidas se estiman dentro del entrenamiento. La evaluación conserva una muestra que no participa en la selección ni en el ajuste. Cuando el uso previsto incluye centros nuevos, el diseño de la validación debe reproducir esa exigencia.

Para estimar el beneficio comparativo se requiere información sobre las alternativas dentro de cada nivel del marcador. Un ensayo aleatorio estratificado como el de la sección 410.4 es la vía más clara. Existen también análisis observacionales bajo supuestos causales, aunque en ellos la elección del tratamiento puede depender de factores relacionados con el pronóstico. Esos supuestos y la sensibilidad de las conclusiones a la confusión no medida deben formar parte de la evaluación.

Una vez fijada la regla, una comparación aleatoria entre la estrategia guiada por el marcador y una estrategia de referencia puede evaluar su efecto en la práctica. La intervención del ensayo pasa a ser entonces un procedimiento de decisión, que incluye la disponibilidad de la prueba y el cumplimiento de su recomendación. La pregunta se desplaza desde qué tratamiento funciona hacia qué ocurre cuando se incorpora esta forma de elegirlo. Mandrekar y Sargent (2009) describen este diseño basado en la estrategia y advierten una de sus debilidades. Como una parte de los pacientes recibe el mismo tratamiento en ambos brazos, la diferencia entre brazos se diluye en una proporción que depende de la prevalencia del marcador. En el análisis que resumen, para un marcador binario destinado a elegir entre dos tratamientos, el diseño de interacción estratificado resultó más eficiente en tamaño muestral y número de eventos.

La implementación necesita contemplar los resultados indeterminados y las fallas de adquisición. Si la prueba no puede calcularse en una proporción de pacientes, esos casos forman parte de su desempeño real. Excluirlos de toda evaluación presentaría una herramienta más útil de lo que sería en el servicio. La estrategia debe especificar qué hacer cuando el marcador no está disponible o cuando su valor queda cerca de una frontera incierta.

410.9. Cálculo reproducible de los contrastes

El código siguiente reproduce las cifras del ensayo ficticio. Emplea intervalos normales aproximados para mostrar la diferencia entre la interacción y el valor de una regla, sin sustituir el análisis que exigiría un protocolo real.

import numpy as np

pA = np.array([.60, .40])  # alto, bajo
pB = np.array([.50, .55])
n = 100
mezcla = np.array([.5, .5])
dif = pA - pB
var_dif = pA*(1 - pA)/n + pB*(1 - pB)/n

interaccion = dif[0] - dif[1]
se_int = np.sqrt(var_dif.sum())
valor_A = mezcla @ pA
valor_B = mezcla @ pB
valor_regla = .5*pA[0] + .5*pB[1]
ganancia = valor_regla - valor_B
se_ganancia = .5*np.sqrt(var_dif[0])

def ic95(est, se):
    return np.round(est + np.array([-1, 1])*1.96*se, 4)

print('Interacción e IC95 aproximado:', round(interaccion, 4),
      ic95(interaccion, se_int))
print('Valores A, B, regla:', round(valor_A, 4), round(valor_B, 4),
      round(valor_regla, 4))
print('Ganancia frente a B e IC95:', round(ganancia, 4),
      ic95(ganancia, se_ganancia))

La ejecución produce la salida siguiente.

Interacción e IC95 aproximado: 0.25 [0.0562 0.4438]
Valores A, B, regla: 0.5 0.525 0.575
Ganancia frente a B e IC95: 0.05 [-0.0186  0.1186]

El valor puntual de la regla es 0.575 y su ventaja frente a B es 0.05. La anchura del intervalo recuerda que una recomendación de adopción debe considerar la incertidumbre además de la media estimada. Si se incorporan costos, preferencias o más de dos opciones, la evaluación tiene que ampliarse manteniendo explícitas las unidades y la referencia.

Un ejercicio adicional modifica la proporción del estrato alto y mantiene los resultados condicionales. La ganancia pasa a ser $q\times0.10$, donde $q$ es esa proporción. Con un costo fijo de la prueba de 0.02 en las mismas unidades de utilidad y sin otras cargas, una proporción de 0.2 deja una ventaja neta puntual nula, mientras que con $q=0.5$ la ventaja neta sería 0.03. En este ejemplo, la prueba solo compensa su costo cuando más de 20% de la población presenta marcador alto.

410.10. Un porcentaje de clasificación necesita una población

La exactitud del estudio inicial mezcla aciertos entre casos y controles en las proporciones que eligió el equipo investigador. Para interpretar una aplicación clínica hacen falta, entre otras cantidades, la sensibilidad, la especificidad y la prevalencia en la población donde se usará la prueba. Un cambio de prevalencia modifica el significado de un resultado positivo aunque las dos primeras propiedades se mantengan constantes.

Como ejemplo independiente del 84% inicial, supongamos una sensibilidad y una especificidad de 80%. En una muestra equilibrada de casos y no casos, el valor predictivo positivo sería 80%. Con una prevalencia de 10%, en mil personas esperaríamos 80 positivos verdaderos y 180 positivos falsos. Entre los 260 positivos, la proporción con la condición sería aproximadamente 30.8%.

El cálculo usa $P(D\mid +)=\mathrm{Se}\,\pi/[\mathrm{Se}\,\pi+(1-\mathrm{Sp})(1-\pi)]$. Sus cifras dependen de que la sensibilidad y la especificidad se transporten a la nueva población, algo que también debe evaluarse. Las diferencias de espectro clínico pueden modificar ambas propiedades. Una muestra de controles muy seleccionados puede ofrecer una especificidad que no se conserva entre pacientes con diagnósticos alternativos.

Este ejemplo pertenece a la clasificación diagnóstica y no evalúa directamente la selección de tratamiento. Su inclusión permite reconocer otro salto frecuente, el que va de un porcentaje alto en un conjunto equilibrado al valor de la prueba en un servicio clínico. Para el marcador terapéutico, las cantidades relevantes son la población de personas que ya necesitan una decisión y la distribución de los beneficios dentro de ella.

410.11. Discriminación y calibración de resultados clínicos

Un modelo puede ordenar correctamente a las personas según su probabilidad de respuesta y, al mismo tiempo, asignarles probabilidades demasiado optimistas. La discriminación evalúa parte de ese orden, mientras que la calibración compara las probabilidades previstas con las frecuencias observadas. Cuando la decisión se basa en beneficios absolutos, una mala calibración puede pesar aunque el orden sea razonable.

Si el modelo estima 80% de respuesta para un grupo que responde en 50%, usar esa cifra para comparar con otra intervención puede alterar la elección. La curva de calibración, la pendiente y el intercepto de calibración y las métricas de error probabilístico aportan información complementaria. Van Calster y colaboradores (2019) advirtieron que la calibración se evalúa con mucha menos frecuencia que la discriminación y que los modelos sobreajustados tienden a producir en datos nuevos riesgos demasiado extremos. Señalaron también que las curvas de calibración obtenidas en validación externa requieren muestras amplias. Estas estimaciones necesitan, por lo tanto, una muestra independiente con una cantidad suficiente de desenlaces.

En la selección terapéutica interesa calibrar los resultados previstos bajo cada alternativa, además de evaluar el contraste entre ellas. El efecto individual verdadero no puede comprobarse comparando los dos desenlaces de una misma persona, porque solo se observa uno. Los procedimientos de evaluación recurren a resultados de grupos, a la aleatorización y a supuestos explícitos para examinar la calidad de las predicciones de beneficio. Esa dificultad debe reflejarse en la incertidumbre que se comunica.

La comparación con variables clínicas básicas forma parte de la evaluación incremental. Un marcador cerebral puede correlacionarse con la gravedad, la duración del episodio o antecedentes que ya estaban disponibles en la consulta. Si mejora poco una predicción clínica bien construida, su costo puede no justificarse para esa finalidad, aunque siga siendo interesante para la investigación de mecanismos. El valor científico de una señal y su ventaja para decidir se evalúan con preguntas diferentes.

410.12. Evaluar una regla fijada con datos de un ensayo

En un ensayo aleatorio, la probabilidad conocida de recibir cada tratamiento permite estimar el valor de una regla que asigna tratamientos según características basales. Zhang y colaboradores (2012) definieron ese valor como el resultado medio que se obtendría si toda la población siguiera la regla. Una estimación elemental pondera los resultados de las personas cuyo tratamiento asignado coincide con el que indica la regla por el inverso de la probabilidad de esa coincidencia. La ponderación reconstruye, en promedio y bajo las condiciones del ensayo, lo que habría ocurrido al aplicar la regla a toda la población estudiada.

Una forma aumentada combina esa ponderación con modelos del desenlace. Zhang y colaboradores la propusieron como estimador doblemente robusto, consistente cuando es correcto el modelo de la probabilidad de asignación o el modelo del desenlace. Si $d(X)$ es una regla fijada, $\mu_a(X)$ una predicción del resultado con el tratamiento $a$ y $\pi_a(X)$ la probabilidad de recibir ese tratamiento, puede escribirse

El primer término predice el resultado de todos bajo la regla, mientras que el segundo lo corrige con los residuos observados en las personas cuyo tratamiento coincide con ella. La expresión es algebraicamente equivalente a la que presentan Zhang y colaboradores. La fórmula no elimina la necesidad de separar aprendizaje y evaluación. Si la regla o las predicciones se seleccionan con los mismos resultados que se usan para evaluarlas, aparece optimismo. Una validación cruzada adecuada o una muestra reservada ayudan a conservar una comparación interpretable.

La interpretación causal requiere consistencia del tratamiento, un mecanismo de asignación apropiado, una probabilidad positiva de recibir cada opción relevante y la ausencia de interferencias no representadas en el modelo. Si A designa procedimientos muy distintos entre centros, el resultado resume esa mezcla. Si en datos observacionales una opción casi nunca se ofrece a cierto grupo, las ponderaciones se vuelven inestables y la información sobre su beneficio será escasa.

La tabla del capítulo evita esas dificultades para enseñar el cálculo básico con cuatro grupos equilibrados. Una aplicación real puede requerir modelos más complejos, aunque el objetivo se mantiene, que es evaluar el resultado de una regla frente a una referencia explícita. La sofisticación del algoritmo no altera la cantidad causal que debe estimarse.

410.13. La decisión puede depender de preferencias y disponibilidad

La respuesta sintomática es un desenlace importante, pero las personas pueden valorar de manera diferente los efectos adversos, el tiempo de atención o la facilidad de acceso. Una regla basada solo en la probabilidad de respuesta puede recomendar una opción que el paciente no considera aceptable. Incorporar preferencias exige definir cómo se combinan resultados y cargas, así como comprobar que esa información esté disponible antes de decidir.

Un beneficio promedio pequeño puede ser relevante si la prueba es accesible y la alternativa impone pocas cargas. El mismo beneficio puede resultar insuficiente si la prueba retrasa una intervención necesaria o consume recursos que impiden atender a otras personas. La evaluación tiene que considerar el sistema asistencial donde se implementará, además de la precisión del marcador.

También conviene prever los desacuerdos entre la recomendación y el juicio clínico. La estrategia debe registrar cuándo se sigue la recomendación, cuándo se modifica y por qué. Si esas modificaciones son frecuentes, el efecto observado corresponde a la combinación entre herramienta y profesionales. Una evaluación limitada a la exactitud matemática del algoritmo dejaría fuera el mecanismo real de uso.

Un ensayo de estrategia puede comparar esa práctica completa con una referencia igualmente bien descrita. Sus resultados incluirán las fallas de adquisición, la aceptación y el cumplimiento, porque forman parte del impacto clínico. La evaluación mecanística del marcador puede realizarse en paralelo, aunque no reemplaza el estudio de lo que ocurre al incorporarlo a la atención.

Para el equipo hipotético, la secuencia de evidencias va desde la asociación hasta la decisión. Cada paso tiene su propia comparación. La prioridad inmediata sería fijar la regla y estimar su ventaja incremental con su incertidumbre, antes de presentar la clasificación cerebral como fundamento suficiente para seleccionar tratamientos.

410.14. El denominador también forma parte de la utilidad

Una regla puede funcionar bien en los registros que superan el control de calidad y fallar como estrategia para toda la población prevista. Supongamos, como extensión hipotética del caso, que se intenta medir a mil personas y que cien no obtienen un resultado interpretable. La utilidad de implementar el procedimiento debe incluir lo que ocurre con esas cien, ya sea que repitan la prueba, reciban la estrategia habitual o esperen antes de iniciar el tratamiento.

Si la regla aporta una mejora de cinco puntos porcentuales en el noventa por ciento con lectura válida y las demás personas siguen la estrategia comparadora sin cambio de resultado, la mejora media en toda la población sería $0.9\times0.05=0.045$. Esta cifra supone que la ventaja estimada se transporta a quienes tienen lectura válida y que la prueba no añade costos ni retrasos que afecten el resultado. Se trata de una cuenta de planificación y no de una estimación obtenida del ensayo anterior.

La selección de quienes logran una lectura válida puede ser informativa. Si la dificultad para completar el registro se relaciona con la gravedad, el movimiento o el acceso al centro, quienes quedan fuera pueden tener resultados diferentes. La comparación entre participantes medibles y no medibles ayuda a describir ese límite, aunque no recupera por sí sola el beneficio que la regla tendría en el segundo grupo. Para ellos hace falta una estrategia explícita de atención y de evaluación.

Un informe útil conserva el flujo completo desde la elegibilidad hasta el resultado clínico. Indica cuántas personas fueron invitadas, cuántas recibieron una clasificación utilizable y cuántas completaron el seguimiento. Define también qué decisión toma el procedimiento cuando no puede clasificar. Esa rama forma parte de la política clínica que debe compararse, porque determina los resultados en situaciones de uso previsibles.

Lo que corresponde evaluar, entonces, es una estrategia completa de medición y tratamiento frente a una alternativa definida, conservando sus fallas operativas y la incertidumbre de sus efectos. El patrón cerebral puede aportar información valiosa dentro de esa estrategia. Su contribución quedará establecida cuando mejore una decisión relevante en condiciones reproducibles y sostenibles en la población a la que se dirige.

410.15. Dictamen sobre el caso

La clasificación inicial puede apoyar una asociación diagnóstica si el procedimiento completo supera una evaluación adecuada y sus confusores han sido examinados con suficiencia. La cohorte de un solo tratamiento puede apoyar la predicción de la evolución bajo ese tratamiento y en ese contexto. Ninguna de esas dos fases demuestra que el marcador permita elegir entre A y B.

El ensayo comparativo ficticio aporta evidencia de heterogeneidad en la escala absoluta, con una incertidumbre considerable. La regla derivada ofrece una ventaja puntual de cinco puntos frente a la estrategia de B para todos, cuyo intervalo aproximado incluye todavía la ausencia de mejora. Su valor neto depende de los costos, de los daños y de la distribución del marcador en la población de destino. Una evaluación prospectiva de la estrategia ya fijada permitiría examinar la propuesta de uso clínico.

Con este caso se cierra el módulo, que recorrió varios niveles de descripción. La parcelación define qué se representa y el modelo dinámico propone cómo cambia lo representado. La observación determina qué parte de esa dinámica llega al registro, sobre el cual el análisis estima relaciones. Solo el diseño clínico permite evaluar una acción. Cada transición requiere evidencia propia. Frente a cualquier propuesta conviene identificar qué transiciones ya están respaldadas y qué comparación concreta podría resolver las que siguen abiertas.

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