Conectividad estructural, funcional y efectiva: comparación de modelos

Supongamos que dos regiones muestran señales muy correlacionadas. Entre ellas puede haber una conexión directa, una ruta indirecta o una entrada que actúa sobre ambas. También es posible que el proceso de adquisición mezcle fuentes distintas en un mismo registro. La correlación es una propiedad observable de los registros ya procesados. Atribuirle un mecanismo exige comparar las explicaciones capaces de producirla.

El capítulo 401 examinó cómo se construye un grafo y qué información se pierde al agrupar nodos. Aquí cambia el punto de partida. Fijaremos una estructura conocida en simulación y preguntaremos qué parte de ella puede recuperarse desde observaciones parciales. Una matriz bien construida no resuelve por sí misma el problema inverso de inferir influencias dinámicas, que es el objeto de este capítulo.

Distinguiremos tres nociones, siguiendo una terminología extendida en neuroimagen (Friston, 2011). La conectividad estructural describe relaciones anatómicas reconstruidas con un método y a una escala determinados. La conectividad funcional resume la dependencia estadística entre señales. La conectividad efectiva expresa influencias dirigidas definidas dentro de un modelo generativo. Una hipótesis de conectividad efectiva puede contrastarse con datos y perturbaciones, aunque sus parámetros siguen condicionados por las variables y los supuestos que el modelo incluye.

Conviene separar además los tipos de afirmación que suelen confundirse al hablar de conectividad. La asociación indica que dos señales covarían; la dirección predictiva, que el pasado de una mejora el pronóstico de la otra. La afirmación causal es más exigente, porque sostiene que intervenir sobre una variable cambiaría la distribución de la otra (Pearl, 2009). Un mismo conjunto de datos puede respaldar la primera afirmación sin respaldar ninguna de las siguientes.

La modelización causal dinámica (DCM) de Friston, Harrison y Penny (2003) ofreció un marco para relacionar estados neuronales ocultos, entradas experimentales y observaciones mediante modelos generativos. El ejemplo central de este capítulo es mucho más simple. Se trata de dos modelos gaussianos que generan la misma distribución observacional y que predicen resultados distintos ante una intervención. Después extenderemos la comparación a registros temporales, a sistemas en tiempo continuo observados en tiempo discreto y a causas comunes no observadas.

409.1. Tres objetos con preguntas distintas

Una conexión anatómica es una vía posible de influencia. Su efecto depende del estado del sistema, de la dirección de la proyección, de las sinapsis implicadas y de la escala temporal considerada. Un enlace estructural fuerte según cierta medida no implica una correlación alta durante una tarea concreta. Si las señales reciben entradas independientes, o si otros circuitos compensan la influencia, la asociación observada puede ser pequeña. La relación inversa tampoco es directa. Honey y colaboradores (2009) encontraron conexiones funcionales intensas entre regiones sin conexión estructural directa, tanto en datos de resonancia como en un modelo dinámico acoplado mediante la conectividad estructural medida en los mismos sujetos. En su análisis, las conexiones indirectas y la distancia entre regiones explicaban parte de la varianza funcional que la conexión directa dejaba sin explicar.

La conectividad funcional puede definirse mediante la correlación de Pearson, la coherencia, alguna medida de dependencia no lineal o una estadística condicional como la correlación parcial. Cada elección retiene aspectos distintos de la relación entre señales. Llamar «conexión» a un valor de esa matriz no significa que se haya observado un axón. Tampoco el signo negativo de una correlación identifica inhibición sináptica, porque puede surgir de entradas opuestas, de restricciones del modelo o de transformaciones introducidas durante el procesamiento.

La conectividad efectiva requiere una ecuación que indique cómo un estado influye sobre la evolución de otro. En una dinámica lineal $\dot x=Ax+Cu$, donde $u$ reúne las entradas externas y $C$ su efecto sobre cada estado, los coeficientes fuera de la diagonal de $A$ son efectos locales definidos por ese modelo. En sistemas no lineales esos efectos pueden depender del estado y de las entradas. Interpretarlos causalmente exige que las variables, las perturbaciones posibles y los supuestos del modelo correspondan a la pregunta planteada.

La tabla resume la comparación sin establecer entre los tres objetos una jerarquía automática.

Cada objeto aporta información complementaria. La estructura puede restringir los candidatos efectivos. La dinámica puede explicar por qué ciertas vías anatómicas producen poca asociación, mientras que una perturbación permite poner a prueba predicciones concretas. Ninguno de los tres sustituye a los otros sin pérdida de información, de modo que integrarlos exige especificar qué evidencia conecta cada nivel con el siguiente.

409.2. Una estructura conocida y dos señales observadas

Construyamos tres variables gaussianas, una entrada común $U$ y dos regiones observadas $X$ e $Y$. Sean $U$, $\varepsilon_X$ y $\varepsilon_Y$ variables normales estándar independientes. Definimos entonces

La estructura generativa contiene flechas desde $U$ hacia ambas regiones y ninguna conexión directa entre $X$ e $Y$. Las dos variables tienen varianza uno y covarianza $0.8$, de modo que su correlación también vale $0.8$. El peso estructural directo entre ellas es cero mientras la asociación funcional es elevada.

Si observamos solo $X$ e $Y$, su distribución conjunta es normal, con media cero y matriz de covarianza

Construyamos ahora un segundo modelo,

con $\eta_X$ y $\eta_Y$ normales estándar independientes. La varianza de $Y$ es $0.8^2+0.6^2=1$ y su covarianza con $X$ es $0.8$. Este modelo produce exactamente la misma distribución conjunta observada que el primero. Su mecanismo contiene una influencia directa de $X$ sobre $Y$ y carece de la causa común.

La igualdad es poblacional. No depende de una muestra pequeña ni de una coincidencia numérica, por lo que ningún aumento del número de observaciones del mismo par, obtenidas en las mismas condiciones y sin información adicional, permite distinguir los dos modelos. En el lenguaje de los modelos gráficos, ambos mecanismos son observacionalmente equivalentes para el par $(X,Y)$. La incertidumbre es estructural. Un intervalo de confianza muy estrecho alrededor de la correlación $0.8$ puede coexistir con una indeterminación completa entre las dos explicaciones.

Los modelos son construcciones causales algebraicas, elegidas por ser el caso más elemental del problema. Ni implementan un DCM ni simulan la fisiología de la conectividad cerebral. Su función es demostrar con exactitud que una misma dependencia observacional admite mecanismos distintos. Al ser ejemplos sintéticos, prueban una posibilidad lógica; cuánto pesa esa posibilidad en un circuito real es una cuestión empírica que el ejemplo no resuelve. En sistemas dinámicos, las alternativas incorporan además tiempos, estados ocultos y una ecuación de observación.

409.3. Condicionar e intervenir producen predicciones diferentes

En ambos modelos la esperanza condicional es $\mathbb E[Y\mid X=x]=0.8x$. Observar $X=2$ lleva a predecir un valor medio de $Y$ igual a $1.6$. Esa predicción es correcta como relación observacional en cualquiera de los dos mecanismos, aunque su acierto no informa sobre lo que ocurriría si se modificara $X$ desde fuera del sistema.

Una intervención ideal, que en la notación de Pearl (2009) se escribe $\operatorname{do}(X=2)$, reemplaza la ecuación que genera $X$ por el valor fijo dos y deja intactas las demás. En el modelo directo, la ecuación de $Y$ conserva el término $0.8X$, así que la media intervenida de $Y$ es $1.6$. En el modelo de causa común, $Y$ sigue dependiendo solo de $U$ y de su ruido. Fijar $X$ no altera ninguna de esas variables, por lo que la media de $Y$ permanece en cero.

La intervención separa los modelos porque suprime, en cada uno, una relación de generación distinta. En el modelo de causa común, observar un valor alto de $X$ aporta información sobre $U$. Fijar $X$ externamente, en cambio, no dice nada sobre el valor de $U$. Esa diferencia explica que una asociación pueda ser útil para anticipar un valor y, al mismo tiempo, insuficiente para elegir una acción.

Una intervención real rara vez equivale a fijar una variable sin alterar las demás. Una estimulación puede actuar también sobre $U$, generar entradas sensoriales o modificar el estado global del sistema. La prueba exige modelar esos efectos y disponer de controles adecuados. Si la perturbación no es selectiva, un cambio en $Y$ no basta para identificar la ruta directa propuesta.

La dosis, la duración y el estado basal forman parte del contraste. Un efecto local pequeño puede aproximarse mediante una linealización. Una perturbación intensa, en cambio, puede alterar el régimen dinámico y reclutar vías adicionales. La predicción debe corresponder al protocolo que realmente puede aplicarse. El operador ideal sirve para formular la pregunta con precisión, mientras que la implementación experimental determina qué parte de esa pregunta llega a evaluarse.

409.4. Observar la causa común ayuda, con condiciones

Si registramos $U$ sin error en el primer modelo, los residuos de $X$ e $Y$ tras ajustar por $U$ son independientes y su covarianza condicional es cero. Esa observación favorece la explicación de causa común dentro del conjunto de candidatos definido. En datos reales, la medición de la causa suele ser incompleta o ruidosa. En ese caso la independencia condicional puede no aparecer aunque el mecanismo sea exactamente el mismo.

Supongamos que solo observamos $Z=U+\nu$, con $\nu$ independiente de las demás variables y de varianza $\sigma^2$. Como $\operatorname{Cov}(X,Z)=\operatorname{Cov}(Y,Z)=\sqrt{0.8}$ y $\operatorname{Var}(Z)=1+\sigma^2$, la covarianza parcial entre $X$ e $Y$ después de ajustar linealmente por $Z$ es

Esta cantidad es positiva siempre que $Z$ contenga error. Con $\sigma^2=1$, la covarianza residual vale $0.4$ y cada varianza residual vale $1-0.8/2=0.6$, de modo que la correlación parcial es $2/3$. Una causa común medida con suficiente ruido puede dejar una asociación residual grande entre regiones que no tienen conexión directa. En este modelo lineal gaussiano la covarianza parcial coincide con la covarianza condicional. En modelos no lineales ambas cantidades pueden diferir.

El cálculo muestra un límite de la expresión «se controló por». Incluir una medida aproximada de un factor de confusión no elimina necesariamente la confusión que ese factor produce. La epidemiología estudia este problema como confusión residual. Westfall y Yarkoni (2016) mostraron mediante simulaciones que el ajuste por covariables medidas con fiabilidad imperfecta puede elevar con fuerza la tasa de errores de tipo I, sobre todo cuando la fiabilidad es moderada y la muestra es grande. También importa la forma del ajuste, porque un modelo lineal puede dejar dependencias no lineales o temporales. La calidad de la medición y la adecuación del modelo de ajuste forman parte de la inferencia. Tratarlas como detalles técnicos menores conduce a sobrestimar lo que el ajuste logró.

Condicionar de manera indiscriminada introduce otros problemas. Una variable que recibe efectos de dos causas actúa como colisionador. Seleccionar casos según ella o ajustar por ella puede inducir una asociación entre esas causas (Hernán, Hernández-Díaz y Robins, 2004), como mostrará con un cálculo exacto la sección 409.11. Decidir qué variables controlar requiere una hipótesis causal explícita, porque una lista de correlaciones no indica el papel que cumple cada variable. Greenland, Pearl y Robins (1999) presentaron los diagramas causales a la investigación epidemiológica como herramienta para identificar qué variables deben medirse y controlarse. Mostraron además que esos diagramas revelan deficiencias de los criterios tradicionales de confusión cuando se consideran varios posibles factores de confusión. Añadir covariables no garantiza por sí solo una interpretación más cercana al mecanismo.

409.5. Registros temporales y dirección predictiva

La precedencia temporal aporta información, aunque su interpretación necesita un modelo de observación. Una señal puede aparecer retrasada porque su respuesta física o su filtrado es más lento. El orden entre los picos de dos registros no identifica por sí solo el orden de la actividad neuronal. Diferencias regionales de muestreo, suavizado o respuesta hemodinámica pueden alterar las relaciones temporales observadas.

En un modelo autorregresivo vectorial (VAR), el pasado de una variable puede mejorar la predicción de otra después de considerar un conjunto dado de historias. Esa propiedad define la causalidad de Granger (Granger, 1969), una noción predictiva relativa a las variables incluidas, a los retardos elegidos y a los supuestos del modelo. Una causa común no observada con memoria puede hacer que una señal ayude a predecir otra aunque no exista enlace directo entre sus estados.

Consideremos la dinámica en tiempo discreto

con innovaciones independientes. $X$ e $Y$ reciben la misma entrada persistente y no se influyen entre sí. Si $U$ no se registra, el pasado de $X$ contiene información sobre $U$ que el pasado de $Y$ no recoge por completo, porque cada historia está contaminada por su propio ruido. En consecuencia, el pasado de $X$ mejora la predicción de $Y$ incluso después de usar la historia de $Y$. El efecto predictivo es real dentro de esa observación parcial y debe interpretarse respecto de ella.

Añadir $U$ al modelo puede eliminar esa dirección espuria, siempre que se represente con los tiempos y errores adecuados. Un retardo demasiado corto deja dependencias sin modelar, mientras que un número excesivo de retardos aumenta la varianza de la estimación. La selección y la validación del modelo temporal forman parte del procedimiento completo. Las comparaciones con redes simuladas de estructura conocida ilustran el alcance del problema. Smith y colaboradores (2011) generaron datos simulados de resonancia funcional para numerosas redes de estructura conocida. En esa comparación, los métodos basados en retardos rindieron muy mal, mientras que estimar con exactitud la dirección de las conexiones resultó difícil incluso para los métodos que detectaban bien su presencia.

El muestreo puede ocultar dinámica rápida y convertir relaciones dirigidas en asociaciones casi simultáneas. También puede producir aliasing, fenómeno que la sección 409.10 examina con un ejemplo exacto. Seth, Chorley y Barnett (2013) mostraron que la causalidad de Granger es teóricamente invariante a filtrados estables e invertibles como la convolución hemodinámica. En sus simulaciones, el submuestreo severo era otra cosa. Combinado con diferencias regionales en la latencia hemodinámica, llevaba la inferencia a seguir el orden de la respuesta vascular en lugar del orden neuronal. Barnett y Seth (2017) analizaron después cómo la detectabilidad de estas influencias en procesos continuos submuestreados depende de la relación entre el intervalo de muestreo y el retardo causal. La interpretación requiere comparar la escala de adquisición con los tiempos que la hipótesis pretende distinguir. Un algoritmo que entrega una dirección no puede recuperar la información temporal que la medición eliminó, salvo que se apoye en supuestos adicionales.

409.6. Modelos efectivos y ecuación de observación

En un modelo generativo dinámico, la influencia se define en las ecuaciones de estado. En el DCM para resonancia funcional, introducido por Friston, Harrison y Penny (2003), la ecuación de estado neuronal tiene forma bilineal. En la notación de Stephan y colaboradores (2008) se escribe

$A$ contiene las influencias basales entre estados, cada una de las $m$ matrices $B^{(i)}$ describe cómo la entrada $u_i$ modula esas influencias y $C$ recoge el efecto directo de las entradas sobre los estados. Una ecuación de observación adicional transforma $x$ en las señales medidas. En resonancia funcional esa ecuación incluye un modelo hemodinámico. La arquitectura completa permite comparar hipótesis sobre el modo en que una condición experimental modifica un circuito.

Las inferencias de un DCM dependen de los supuestos sobre su estructura. La selección bayesiana compara candidatos dentro de un espacio de modelos que define el investigador (Penny et al., 2004; Stephan et al., 2010), de modo que la comparación es siempre relativa a ese espacio. Si todos los candidatos omiten una causa importante, el mejor de ellos puede seguir siendo una explicación insuficiente. Una preferencia estadística por un modelo tampoco garantiza que sus parámetros estén identificados de forma única. Conviene separar la evidencia a favor de una familia de arquitecturas, la incertidumbre de los parámetros dentro de ella y la capacidad predictiva fuera de los datos usados en la estimación.

Las restricciones anatómicas pueden ayudar. Un enlace estructural bien respaldado aumenta la plausibilidad de una influencia, mientras que la ausencia incierta de un enlace no basta para excluirla. Fijar una matriz estructural de forma rígida traslada sus errores de reconstrucción al modelo dinámico. Una estrategia de sensibilidad compara los resultados bajo variantes plausibles de la matriz o incorpora su incertidumbre en la estimación.

La ecuación de observación puede generar compensaciones entre parámetros. Si un modelo atribuye a la dinámica neuronal un retraso que en realidad procede de la medición, las influencias estimadas cambian. Comparar modalidades con resoluciones temporales distintas, o usar perturbaciones con tiempos conocidos, puede mejorar la identificación. Añadir complejidad al modelo solo ayuda cuando los datos contienen información suficiente para estimarla.

409.7. Movimiento, procesamiento y asociaciones aparentes

Power y colaboradores (2012) mostraron que el movimiento del participante altera de manera sistemática las estimaciones de conectividad funcional en reposo obtenidas con resonancia, aun después del registro espacial y de la regresión de los parámetros de movimiento. En sus datos, el movimiento reducía muchas correlaciones de larga distancia y aumentaba muchas de corta distancia. Ese patrón coincidía con el que se había descrito como efecto del desarrollo. Al aplicar su corrección, los autores modificaron conclusiones previas del propio grupo. El resultado ilustra una cuestión general. Un factor de adquisición puede organizar las asociaciones de manera no aleatoria, de modo que, si el movimiento difiere entre grupos o condiciones, la red estimada reflejará en parte esa diferencia.

Corregir el movimiento exige decisiones sobre registro, regresión y exclusión de volúmenes. Esas operaciones modifican también la serie disponible y su estructura temporal. El orden en que se aplican puede importar, como discutió Carp (2013) a propósito del procedimiento de Power y colaboradores. Conviene informar cuántos datos se excluyeron y examinar si la calidad residual se relaciona con la variable principal del estudio. Un valor de conectividad solo es interpretable si viene acompañado de su historia de procesamiento.

La regresión de señales compartidas, como la señal global, puede modificar las correlaciones y su signo. Murphy y colaboradores (2009) demostraron que, tras regresar la señal global, las correlaciones con una región semilla deben sumar un valor negativo, lo que obliga a que aparezcan anticorrelaciones. El resultado no convierte toda anticorrelación en artefacto ni valida cualquier procedimiento alternativo. Al revisar el debate, Murphy y Fox (2017) concluyeron que no existe una única forma correcta de procesar estos datos y que distintas opciones pueden revelar aspectos complementarios de la organización funcional. La pregunta pertinente es qué componente se retiró, con qué justificación y cómo cambia la conclusión bajo opciones razonables. La interpretación descansa en el análisis completo, del que el color de una celda de la matriz final es solo el último paso.

La comparación entre sujetos exige además atender a la duración efectiva de cada registro, a su calidad y a la fiabilidad de las medidas. Un participante con menos datos útiles tendrá estimaciones más variables. Si esa incertidumbre se ignora, algunos valores extremos pueden interpretarse como propiedades individuales. Separar la variación de la medición de la variación del fenómeno permite evaluar si un resultado sirve para inferencias sobre una persona concreta.

409.8. Reproducir la equivalencia y romperla mediante intervención

El código siguiente genera observaciones de los dos modelos gaussianos y calcula sus correlaciones. Después simula la respuesta de $Y$ bajo la intervención ideal $\operatorname{do}(X=2)$ en cada modelo. Por último, reproduce el ajuste por una causa común medida con ruido de varianza uno, descrito en la sección 409.4. La igualdad exacta corresponde a las distribuciones teóricas, de modo que las estimaciones obtenidas con muestras finitas difieren ligeramente de los valores poblacionales.

import numpy as np

rng = np.random.default_rng(409)
n = 100000
u, ex, ey = rng.normal(size=(3,n))
x_comun = np.sqrt(.8)*u + np.sqrt(.2)*ex
y_comun = np.sqrt(.8)*u + np.sqrt(.2)*ey

xd, ed = rng.normal(size=(2,n))
yd = .8*xd + .6*ed
print('Correlación causa común:', np.corrcoef(x_comun,y_comun)[0,1])
print('Correlación efecto directo:', np.corrcoef(xd,yd)[0,1])

x_fijado = 2.0
y_interv_directo = .8*x_fijado + .6*rng.normal(size=n)
y_interv_comun = np.sqrt(.8)*rng.normal(size=n) + np.sqrt(.2)*rng.normal(size=n)
print('Medias intervenidas:', y_interv_directo.mean(), y_interv_comun.mean())

z = u + rng.normal(size=n)
D = np.column_stack([np.ones(n),z])
rx = x_comun - D@np.linalg.lstsq(D,x_comun,rcond=None)[0]
ry = y_comun - D@np.linalg.lstsq(D,y_comun,rcond=None)[0]
print('Correlación parcial con causa ruidosa:', np.corrcoef(rx,ry)[0,1])

Los valores obtenidos quedan cerca de $0.8$ en ambas correlaciones, de $1.6$ y de cero en las medias intervenidas y de $2/3\approx0.667$ en la correlación parcial con la causa ruidosa. Aumentar $n$ reduce el error de muestreo, aunque no resuelve la equivalencia observacional. La intervención cambia el tipo de información disponible. Por eso puede separar candidatos que una cantidad mayor de datos del mismo tipo no distinguía.

Un ejercicio adicional invierte la dirección en el modelo directo. Ahora $Y$ es normal estándar y se genera primero, mientras que $X=0.8Y+0.6\eta_X$. La distribución conjunta sigue siendo la misma. Bajo $\operatorname{do}(X=2)$, sin embargo, la media de $Y$ permanece en cero, igual que en el modelo de causa común, porque la ecuación de $Y$ no contiene a $X$. Una asociación gaussiana bivariada es simétrica y no contiene por sí sola ninguna flecha causal.

409.9. La ausencia de correlación tampoco demuestra ausencia de influencia

La ambigüedad funciona también en sentido inverso. Consideremos un sistema lineal estocástico de dos variables en tiempo continuo,

donde $W_t$ es un proceso de Wiener bidimensional con componentes independientes. La matriz combina una contracción con una rotación. Para $\omega\neq0$, el acoplamiento de $x_1$ sobre $x_2$ tiene signo positivo y el de $x_2$ sobre $x_1$, signo negativo. Los valores propios son $-1\pm i\omega$, de modo que para cualquier $\omega$ real la parte real es $-1$ y el proceso admite una distribución estacionaria. Las unidades de tiempo son arbitrarias. El ejemplo tampoco representa directamente las corrientes excitatorias e inhibitorias de un tejido.

La covarianza estacionaria $\Sigma$ de un proceso de este tipo resuelve la ecuación de Lyapunov

La matriz identidad la satisface. Con $\Sigma=I$, los términos de rotación forman una matriz antisimétrica que se cancela al sumar $A_\omega$ con su transpuesta. Queda entonces $-2I+2I=0$. Por tanto, las dos variables tienen correlación simultánea cero tanto cuando $\omega=0$, caso sin acoplamientos cruzados, como cuando $\omega\neq0$ y existen influencias dirigidas entre ellas. La matriz funcional de correlaciones instantáneas no distingue esos mecanismos.

La dependencia temporal sí contiene información adicional. Para un retardo $\tau>0$, la covarianza cruzada es $\operatorname{Cov}(x_{t+\tau},x_t)=e^{A_\omega\tau}\Sigma=e^{-\tau}R(\omega\tau)$, donde $R(\theta)$ es la matriz de rotación de ángulo $\theta$. Sus elementos fuera de la diagonal valen $\pm e^{-\tau}\sin(\omega\tau)$ y, cuando $\omega\neq0$, solo se anulan en los retardos donde $\omega\tau$ es múltiplo de $\pi$. La ausencia de asociación simultánea no equivale, entonces, a independencia entre las historias completas.

El resultado ayuda a leer las redes funcionales dispersas. Un enlace ausente puede indicar que la estadística elegida es pequeña, que el estudio carece de precisión o que existen compensaciones dinámicas. No autoriza a concluir que falta una vía de influencia. La definición de conectividad funcional empleada debe acompañar la interpretación tanto de sus ceros como de sus valores positivos.

409.10. Muestreo y una equivalencia temporal exacta

Incluso una serie completa de observaciones discretas puede dejar ambigüedad dinámica. Muestreemos el sistema anterior cada $\Delta$ unidades de tiempo. El proceso muestreado es exactamente un VAR de primer orden, $x_{k+1}=e^{A_\omega\Delta}x_k+\xi_k$, cuya matriz de transición combina una contracción por $e^{-\Delta}$ con una rotación de ángulo $\omega\Delta$.

Si sustituimos $\omega$ por $\omega+2\pi/\Delta$, la rotación entre muestras no cambia, porque los dos ángulos difieren en una vuelta completa. Con el ruido isotrópico elegido, la covarianza de la innovación $\xi_k$ es $\Sigma-e^{A_\omega\Delta}\Sigma e^{A_\omega^{\mathsf T}\Delta}=(1-e^{-2\Delta})I$, que tampoco depende de $\omega$. Por tanto, si ambos sistemas parten de su distribución estacionaria, generan exactamente el mismo proceso observado en esa cuadrícula temporal.

La diferencia existe solo entre muestras, donde uno de los sistemas completa una vuelta adicional durante cada intervalo. Ningún aumento del número de observaciones con el mismo espaciamiento identifica esa diferencia sin información adicional. Se trata de una forma exacta de aliasing, un problema estudiado desde hace décadas en la identificación de modelos estocásticos en tiempo continuo a partir de datos discretos (Hansen y Sargent, 1983). Un límite previo sobre las frecuencias posibles, un muestreo más rápido o tiempos de adquisición adecuados pueden reducir la indeterminación.

La demostración no implica que toda inferencia dinámica a partir de datos discretos sea imposible. Identifica una condición que debe considerarse al relacionar la escala de medición con los mecanismos. Un modelo puede estar identificado dentro de un rango de frecuencias fisiológicamente justificado aunque existan equivalencias fuera de él. Ese rango es información añadida al análisis y debe declararse como tal.

En aplicaciones con observación lenta o indirecta, la ecuación de medición agrega otras transformaciones. Una dirección estimada puede depender de restricciones temporales incorporadas al modelo. La interpretación gana solidez cuando se examina cuánto cambia el resultado al variar esas restricciones dentro de valores plausibles y cuando se contrasta con otra modalidad de observación.

409.11. Condicionar sobre un efecto común puede crear una asociación

Volvamos a variables estáticas para examinar un problema distinto. Sean $X$ e $Y$ normales estándar independientes. Definamos $Z=X+Y+\nu$, con $\nu$ independiente y de varianza $\sigma^2$. No hay influencia directa entre $X$ e $Y$, aunque ambas contribuyen a $Z$. Como $\operatorname{Cov}(X,Z)=\operatorname{Cov}(Y,Z)=1$ y $\operatorname{Var}(Z)=2+\sigma^2$, la covarianza condicional al ajustar por $Z$ es

Cada varianza condicional es $(1+\sigma^2)/(2+\sigma^2)$, por lo que la correlación parcial vale $-1/(1+\sigma^2)$. Sin ruido, fijar $Z$ fija una suma exacta, de modo que si $X$ aumenta, $Y$ debe disminuir en la misma cantidad. La anticorrelación aparece al condicionar sobre el efecto común.

El ejemplo ilustra un colisionador, cuya lógica es opuesta a la de la causa común del inicio. Ajustar por una causa común bien medida podía retirar asociación, mientras que ajustar por un efecto común puede introducirla. Incluir una variable en el ajuste requiere comprender su papel en el mecanismo o en el muestreo. Una regla automática que controle todo lo disponible puede empeorar la interpretación causal.

La selección de participantes puede condicionar, del mismo modo, sobre un efecto de varias causas. Si la probabilidad de ingresar al estudio depende de dos características, las relaciones entre ellas dentro de la muestra pueden diferir de las que existen en la población. Hernán, Hernández-Díaz y Robins (2004) mostraron que muchos sesgos de selección comparten esta estructura de condicionamiento sobre un efecto común. El análisis debe describir los criterios de inclusión y la población a la que pretende generalizar. Una red estimada en una muestra seleccionada no representa necesariamente las asociaciones poblacionales.

Este cálculo no demuestra que toda regresión de la señal global sea inválida. Los componentes globales pueden mezclar fuentes de orígenes distintos. La pregunta es qué variable representa el ajuste y qué hipótesis permite interpretarlo. Si la señal global contiene actividad causada por las propias regiones analizadas, ajustar por ella puede acercarse a condicionar sobre un efecto común. Comparar procedimientos y examinar modelos generativos ayuda a evitar tanto la aceptación automática de una corrección como su rechazo indiscriminado.

409.12. Qué añade una medida estructural incierta

Supongamos que una reconstrucción anatómica sugiere un enlace entre dos regiones, aunque hay dudas sobre la posibilidad de un falso positivo. La duda es razonable. En un desafío internacional basado en datos simulados con haces de verdad conocida, la mayoría de los algoritmos de tractografía recuperó buena parte de los haces verdaderos, mientras que los mismos tractogramas contenían bastantes más haces inválidos que válidos. La mitad de esos haces inválidos aparecía de forma sistemática en grupos de investigación distintos (Maier-Hein et al., 2017).

Podemos comparar un modelo efectivo que incluye el enlace con otro que lo omite. Si se impone el enlace como verdadero desde el principio, la información estructural decide parte de la respuesta antes de analizar la dinámica. Esa decisión puede ser apropiada cuando el respaldo anatómico es sólido, siempre que se declare.

Una alternativa usa la medida estructural como información previa que favorece ciertos modelos sin excluir los demás. El resultado combinará esa información con los datos dinámicos. Conviene examinar cuánto cambia la conclusión con una previa menos restrictiva. Si depende casi por completo de ella, el registro funcional aportó poca discriminación adicional.

La incertidumbre puede afectar el peso de un enlace, su existencia o su dirección. Cada caso necesita una representación distinta. Multiplicar todos los enlaces por un pequeño factor aleatorio no evalúa el efecto de un enlace falso que abre una ruta completa. El análisis de sensibilidad debe incluir los errores relevantes para el método de reconstrucción empleado, en lugar de una perturbación genérica elegida por comodidad.

Plataformas como The Virtual Brain (Sanz-Leon et al., 2013) permiten simular la dinámica de redes cerebrales completas acopladas mediante conectividad estructural y generar a partir de ella señales comparables con las de resonancia funcional, EEG o MEG. Una matriz funcional puede servir entonces para evaluar las predicciones de un modelo estructural-dinámico de ese tipo. Lo que no conviene es usarla a la vez como verdad anatómica y como resultado que se pretende explicar sin reconocer la circularidad. Si la estructura se elige para ajustar esa misma matriz, el éxito refleja en parte el procedimiento de construcción. La validación necesita otra condición experimental o un dato que no haya intervenido en la elección de la arquitectura.

409.13. Un experimento de discriminación con resultado interpretable

Para el par de modelos gaussianos, el protocolo ideal modifica $X$ sin alterar $U$ y observa $Y$. En un sistema real ese contraste puede aproximarse registrando también indicadores de la entrada común y añadiendo una condición de control. Antes de interpretar un resultado nulo hay que evaluar la selectividad de la perturbación y la sensibilidad de la observación.

Si $Y$ no cambia, caben varias explicaciones. La ruta propuesta puede no existir, la perturbación puede haber sido insuficiente, otra vía puede haber compensado el efecto o la medición puede carecer de sensibilidad. El resultado reduce el apoyo a una predicción solo si el diseño tenía una capacidad razonable para observarla. Una simulación previa puede estimar esa potencia bajo los parámetros y niveles de ruido previstos.

Si $Y$ cambia, se comparan la magnitud, la latencia y la dependencia de la dosis con lo que predice cada modelo. Una ruta directa puede anticipar un perfil de respuesta distinto del que produciría una modificación de la causa común. Reservar parte de esos contrastes para validación limita la posibilidad de ajustar retrospectivamente el modelo a cualquier respuesta. Combinar medidas es útil cuando cada una aporta una restricción distinta.

El informe final puede afirmar que cierto modelo explica mejor una respuesta intervenida dentro de una familia de candidatos y bajo una observación definida. Si aún existen alternativas compatibles, se enumeran las diferencias que el estudio no logró resolver. Esa precisión permite usar el modelo para decidir el siguiente experimento sin atribuirle una identificación causal más amplia que la alcanzada.

409.14. Una intervención imperfecta todavía puede aportar información

La operación ideal $\operatorname{do}(X=x)$ fija una variable con exactitud. Muchas perturbaciones experimentales solo desplazan su distribución. Podemos representar ese caso mediante una entrada externa aleatoria $S$, independiente de las fluctuaciones espontáneas, que se suma a la ecuación de $X$. Usamos la letra $S$, de estímulo, para no confundirla con las variables $Z$ de las secciones 409.4 y 409.11. En el modelo de causa común escribimos

En el modelo de influencia directa, la alternativa es

La intervención ya no fija los valores de $X$. Añade una contribución de origen conocido cuya magnitud regula $\gamma$. Si $S$ tiene media cero y varianza positiva, el primer modelo predice covarianza nula entre $S$ e $Y$, mientras que el segundo predice $\operatorname{Cov}(S,Y)=0.8\gamma\operatorname{Var}(S)$. Ambos predicen $\operatorname{Cov}(S,X)=\gamma\operatorname{Var}(S)$.

Cuando $\gamma\ne0$, el cociente $\operatorname{Cov}(S,Y)/\operatorname{Cov}(S,X)$ separa los candidatos, porque vale cero bajo la causa común y $0.8$ bajo el efecto directo. Es una forma elemental del razonamiento con variables instrumentales (Lousdal, 2018). La entrada externa introduce en $X$ una variación cuyo origen no depende de la causa compartida. El cociente mide cuánto de esa variación se transmite a $Y$.

El resultado depende de supuestos que el álgebra no verifica. La asignación de $S$ debe ser independiente de las causas relevantes de $Y$. La entrada tampoco debe modificar $Y$ por una ruta que el cálculo atribuya erróneamente a $X$, condición que la literatura sobre variables instrumentales llama restricción de exclusión. Si la estimulación actúa directamente sobre ambas regiones, o altera la medición de la segunda, esa restricción falla. Aleatorizar la entrada asegura la independencia de su asignación, aunque no garantiza selectividad anatómica.

La magnitud del primer efecto también importa. Si $\gamma$ es pequeño, la covarianza del denominador estará cerca de cero y su estimación será ruidosa, de modo que el cociente puede variar enormemente entre muestras. Es la situación que en esa misma literatura se denomina instrumento débil, en la que un denominador pequeño amplifica cualquier sesgo del numerador y ensancha los intervalos de confianza (Lousdal, 2018). Antes de interpretar el efecto transmitido hay que demostrar que la perturbación produjo en $X$ una variación suficientemente informativa en el registro. La ausencia de respuesta en $Y$ es ambigua si la entrada apenas modificó el estado que se pretendía estudiar.

En una red con varias rutas, el cociente describe el efecto total del desplazamiento inducido, que puede sumar las contribuciones de varias conexiones. Una modificación de $X$ puede alcanzar $Y$ a través de otra región. La interpretación depende del conjunto de variables registradas y del horizonte temporal considerado. Una respuesta temprana y otra tardía pueden contener contribuciones distintas aunque procedan de la misma entrada.

También hay que distinguir el efecto sobre el estado del efecto sobre la señal. Si $Y$ es una observación filtrada, la latencia y la amplitud estimadas incorporan ese filtro. El modelo generativo permite calcular su contribución e incluir controles. Sin esa relación explícita, atribuir el cociente observado a una fuerza sináptica concreta excede lo que el experimento mide.

La prueba puede completarse simulando perturbaciones de distintas intensidades y reservando una parte de ellas para validación. Una relación aproximadamente lineal en un rango apoyaría la aproximación local. Si el cociente cambia con la intensidad, el resultado puede indicar saturación, reclutamiento de rutas adicionales o una observación no lineal. Cada alternativa genera predicciones nuevas que pueden compararse con registros adecuados.

Una intervención imperfecta añade una restricción que la actividad espontánea no proporcionaba. Su capacidad para identificar un mecanismo depende de cuánto se sabe sobre el modo en que entra al sistema. Expresar ese conocimiento mediante ecuaciones y controles permite aprovechar la perturbación sin tratar su mera presencia como garantía de causalidad.

409.15. Cómo formular una conclusión sobre conectividad

Si el análisis estima correlaciones, la conclusión debe describir la dependencia entre señales y el procedimiento con que se obtuvo. Si compara modelos efectivos, debe informar qué candidatos se evaluaron, qué entradas estaban disponibles y qué ecuación de observación los vincula con los datos. Si incorpora información estructural, debe precisar cómo entró en el modelo y qué incertidumbre conserva. Cuando el análisis se apoya en precedencia temporal, la conclusión corresponde a una dirección predictiva relativa a las variables incluidas, que solo se convierte en afirmación causal bajo supuestos adicionales declarados.

Una afirmación fuerte descansa en predicciones que podrían haber fallado. Dos candidatos ajustados a datos de reposo, por ejemplo, pueden anticipar respuestas distintas ante una perturbación. La prueba gana valor cuando el protocolo y el contraste se definen antes de observar el resultado. Si ambos se reajustan libremente después, el experimento puede seguir siendo informativo, aunque es preciso reconocer que se ha entrado en una nueva fase de estimación.

La evidencia puede mejorar de forma gradual sin llegar a identificar un mecanismo único. Una segunda modalidad puede descartar algunos modelos y una intervención, otros. El resultado puede ser una familia acotada de explicaciones compatibles. Conservar esa estructura de incertidumbre ayuda a diseñar el estudio siguiente y evita traducir automáticamente una matriz funcional en un circuito causal.

En el caso construido conocemos la estructura verdadera y, aun así, una observación parcial admite un modelo directo falso con ajuste perfecto. El cálculo convierte una advertencia general en una demostración concreta. La distancia entre el ajuste de un modelo y el fundamento para actuar será central cuando evaluemos un indicador cerebral propuesto para orientar tratamientos.

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