Del tejido al grafo: construir una representación del cerebro

Con unas pocas instrucciones de software, una imagen cerebral dividida en regiones se convierte en una red. El programa entrega una matriz, calcula centralidades y colorea algunos nodos. Esa facilidad deja fuera de la vista decisiones previas. Alguien tuvo que establecer qué contaría como región y qué observación bastaría para afirmar la existencia de un enlace. También quedó resuelto, a veces sin discusión explícita, qué propiedades del tejido sobrevivirían a la transformación. Antes de preguntar qué revela un grafo cerebral conviene, por tanto, reconstruir el camino por el que llegó a existir.

Pensemos en dos equipos que analizan las mismas imágenes de difusión. Uno divide la corteza en algunas decenas de regiones, mientras el otro emplea una parcelación mucho más fina. Ambos informan la eficiencia global de la red con la misma fórmula, aunque sus números describen objetos distintos. Al cambiar la parcelación cambiaron las unidades representadas y, con ellas, la cantidad de pares que podían conectarse. También cambió la longitud de los recorridos medidos en pasos del grafo. Si esos valores se comparan sin más, una diferencia producida por el análisis puede terminar atribuida al cerebro.

El programa del conectoma propuso describir de manera sistemática la organización de las conexiones cerebrales y reconoció desde el comienzo que cada escala exige sus propios elementos y métodos (Sporns, Tononi y Kötter, 2005). Esa propuesta ofrece un marco para formular preguntas, aunque cada matriz concreta sigue requiriendo una definición operacional de sus entradas. Un mapa de contactos sinápticos, una reconstrucción por tractografía y una red de regiones registran relaciones de distinta naturaleza. Sería un error tratarlos como versiones de una misma imagen tomadas con distinta cantidad de píxeles.

A lo largo del capítulo construiremos dos representaciones de un mismo ejemplo y calcularemos sus diferencias. El trabajo con ese ejemplo permitirá separar la conservación de conexiones de la pérdida de detalle. Permitirá también examinar en qué condiciones una dinámica agregada admite una ecuación cerrada. La comparación entre conectividad estructural, funcional y efectiva se aborda en el capítulo 409; aquí interesa el objeto que después recibirá esas interpretaciones.

401.1. La unidad que se convierte en nodo

Un nodo puede representar una neurona identificada, un conjunto de células definido por su localización, una columna idealizada o una región de un atlas. Al escoger cualquiera de esas opciones se decide también qué diferencias internas dejarán de expresarse. Una región que contiene poblaciones excitatorias e inhibitorias pierde esa distinción cuando se la describe con una sola variable, salvo que el modelo local del nodo la reintroduzca de manera explícita, porque la etiqueta anatómica por sí sola no restituye las variables descartadas.

Hay que separar la unidad física de adquisición de la unidad analítica. El vóxel es una unidad de muestreo espacial, mientras que la parcela es una agrupación que se usa para definir regiones y que puede reunir muchos vóxeles. El tamaño de una parcela no indica cuántos circuitos funcionalmente distintos contiene ni asegura que sea homogénea. Dos subregiones que responden en sentidos opuestos pueden producir un promedio pequeño aunque cada una muestre por separado una actividad intensa.

La elección depende de la pregunta. Una representación regional puede ser razonable para estudiar el tránsito entre grandes sistemas corticales. Si lo que se quiere explicar es el tiempo de integración de una neurona, en cambio, hace falta conservar su capacitancia, sus conductancias y sus entradas sinápticas. Aumentar el número de nodos sin cambiar la información adquirida produce una apariencia de detalle que la medición no respalda. Por eso la resolución del objeto matemático debe distinguirse de la resolución efectiva de los datos.

Los atlas facilitan la comparación y la comunicación entre estudios, aunque incorporan criterios propios de delimitación. Una parcelación anatómica sigue accidentes o fronteras del tejido. Otras agrupan vóxeles según la semejanza de sus señales o buscan regiones homogéneas en su conectividad. Cuando las regiones se derivan de las mismas observaciones que luego se usan para probar una hipótesis, la construcción y la evaluación dejan de ser independientes. Si además las fronteras se eligen por su capacidad para separar grupos, esa selección pasa a formar parte del aprendizaje estadístico y tiene que repetirse dentro de cada partición de entrenamiento.

Aparecen también problemas de correspondencia. Que dos participantes tengan una parcela con la misma etiqueta no demuestra que esa parcela reúna en ambos las mismas unidades biológicas. El registro espacial establece una correspondencia aproximada, válida bajo el procedimiento empleado. Las diferencias individuales pueden ser ruido para una pregunta y el fenómeno central para otra, de modo que un análisis cuidadoso debe conservar la posibilidad de distinguir ambas situaciones.

La literatura ha documentado que la elección de nodos modifica las propiedades de las redes anatómicas y las comparaciones entre ellas. Zalesky y colaboradores (2010) examinaron directamente este problema comparando parcelaciones de distinta resolución; según la descripción que hacen Irimia y Van Horn (2016) de ese estudio, las redes analizadas iban de 82 a 4000 nodos. Wei y colaboradores (2017), con datos del Human Connectome Project, extendieron el análisis de sensibilidad a la resolución del atlas, al número de trayectorias reconstruidas y a la dilatación de la sustancia gris. Entre otros resultados, mostraron que una parcelación muy fina combinada con pocas trayectorias puede dejar nodos aislados. La consecuencia práctica es incluir en el diseño varias representaciones razonables y evitar que una única parcelación se trate como si fuera la anatomía definitiva.

401.2. Qué significa una entrada de la matriz

Sea $A$ una matriz ponderada en la que $A_{ij}$ es el peso de la conexión que parte de $j$ y llega a $i$. En una red no dirigida se cumple $A=A^{\mathsf T}$; en una red dirigida, intercambiar los índices cambia el significado de la entrada. La convención debe quedar escrita antes de multiplicar la matriz por un vector de actividad, porque una transposición inadvertida puede invertir la dirección de propagación en una simulación que se ejecuta sin ningún error.

En una representación anatómica ideal, el peso podría corresponder a un número de contactos o a una medida de la capacidad de conducción. La tractografía, en cambio, reconstruye trayectorias compatibles con la información de difusión. Esas trayectorias son curvas que delinean recorridos posibles de la sustancia blanca y no fibras nerviosas reales (Yeh et al., 2021). Cuántas trayectorias se obtienen depende del algoritmo, de la siembra y de otros parámetros; además, la densidad local de trayectorias no coincide con la densidad de fibras subyacente, porque el seguimiento introduce sesgos asociados, entre otros factores, a la longitud de las vías (Calamante, 2019; Yeh et al., 2021). Leer esa cifra como un conteo directo de axones va, por tanto, más allá de lo que se midió. A ello se suma que la resonancia de difusión no informa la dirección sináptica. Como la difusión es un proceso simétrico, el desplazamiento de las moléculas de agua en un sentido es tan probable como en el sentido opuesto. La señal no permite, por ello, decidir si una vía es aferente o eferente (Yeh et al., 2021). Por sí sola, entonces, la tractografía no identifica el origen presináptico ni el destino postsináptico de una conexión. Los conectomas que produce son no dirigidos.

Maier-Hein y colaboradores (2017) organizaron un desafío internacional en el que numerosos grupos aplicaron sus algoritmos a datos simulados a partir de un fantoma cuyos haces verdaderos se conocían de antemano. La mayoría de las reconstrucciones recuperó buena parte de los haces reales, aunque también produjo bastantes más haces inválidos que válidos, muchos de ellos repetidos de manera sistemática entre grupos. La lección metodológica consiste en conservar la incertidumbre de los enlaces a lo largo de todo el análisis. En una visualización, una arista tiene el aspecto categórico de una conexión aunque descanse sobre una inferencia que depende del algoritmo. Del mismo modo, la falta de trayectorias entre dos regiones no prueba que no exista una conexión anatómica, ya que en ese mismo estudio algunos haces reales se recuperaron solo de forma parcial.

Los pesos necesitan unidades o, como mínimo, una definición operacional. Dividirlos por el volumen de las regiones no persigue lo mismo que dividirlos por el total de trayectorias o por una estimación de superficie. Una normalización puede eliminar una dependencia indeseada y, al mismo tiempo, borrar una diferencia relevante. Por eso conviene guardar la matriz original y documentar cada transformación. Dos matrices normalizadas a la misma suma pueden provenir de totales muy diferentes antes de la normalización. Esa diferencia ya no aparece en la versión final.

La diagonal merece atención especial. En una red de neuronas, la autoconexión suele excluirse por decisión del modelo. Cuando las neuronas se agregan en regiones, las conexiones internas de cada región pasan a ocupar la diagonal de la matriz regional. Borrar esa diagonal elimina información sobre la organización intrarregional. La decisión puede ser adecuada si el modelo local ya incorpora la recurrencia interna. Sería problemática si después se afirmara que la matriz conserva todas las conexiones del sistema.

Binarizar la matriz agrega otro paso. Con un umbral $\theta$ puede definirse $A^{(\theta)}_{ij}=1$ cuando $A_{ij}>\theta$ y $A^{(\theta)}_{ij}=0$ en caso contrario. Dos pesos casi iguales, situados a uno y otro lado del umbral, quedan convertidos en presencia y ausencia, mientras que las diferencias grandes entre pesos que superan el umbral desaparecen. Calamante (2019) advierte precisamente que binarizar un conectoma ponderado descarta la información de intensidad que contenía. Un análisis de sensibilidad puede seguir el resultado a través de varios umbrales justificados para averiguar si la conclusión depende de una elección estrecha.

Fijar la misma densidad en todos los sujetos tampoco resuelve el problema. El procedimiento asegura un número comparable de enlaces conservados, aunque puede obligar a retener conexiones débiles en una red y a descartar conexiones más intensas en otra. Van den Heuvel y colaboradores (2017) documentaron este efecto en redes de conectividad funcional obtenidas con resonancia en reposo. Cuando un grupo tiene una conectividad global menor, el umbral proporcional debe incluir enlaces de correlación más baja, con mayor probabilidad de ser espurios. Así, la diferencia de intensidad global se traduce en diferencias aparentes de eficiencia y agrupamiento. Ese resultado se refiere a correlaciones funcionales y no puede trasladarse sin más a matrices estructurales, cuyos pesos tienen otro origen. En conectomas estructurales densos y ponderados, Civier y colaboradores (2019) observaron que eliminar una gran proporción de las conexiones más débiles no producía diferencias estadísticas entre dos grupos sanos equivalentes, aunque al reducir aún más la densidad las métricas se volvían sensibles a su valor exacto. En cualquier caso, igualar densidades es una restricción analítica impuesta sobre los datos. Para interpretarla hay que saber si la densidad actuaba como variable de confusión o si era una propiedad potencialmente informativa del sistema.

401.3. Un cerebro de seis unidades, construido para calcular

Trabajaremos con un ejemplo sintético de seis unidades y pesos adimensionales, que no corresponde a un conectoma humano ni a una muestra experimental. Su tamaño reducido permite comprobar cada paso a mano. La matriz de pesos es

La matriz es simétrica. Las unidades 1 y 2 comparten un enlace intenso, de peso 4. Ambas se conectan además con la unidad 3 mediante enlaces de peso 1. El enlace entre 3 y 4 tiene peso 3; tanto 3 como 4 se conectan con 5, que a su vez mantiene con 6 un enlace de peso 2. La descripción verbal ya deja ver algo que una etiqueta global puede ocultar. Dentro de cada par de vecinos, los dos miembros ocupan posiciones distintas respecto del resto de la red.

La fuerza de cada nodo se define como $s_i=\sum_j A_{ij}$, lo que da $(5,5,6,4,4,2)$. Las fuerzas suman 26, cifra que cuenta dos veces cada enlace no dirigido; el peso total de los siete enlaces únicos es, por tanto, 13. El nodo 3 tiene la mayor fuerza, aunque esa afirmación vale para la escala de seis unidades y para el significado particular que hemos asignado al peso.

Agrupemos ahora los nodos en $G_1=\{1,2\}$, $G_2=\{3,4\}$ y $G_3=\{5,6\}$. La matriz de pertenencia $S$ tiene seis filas y tres columnas, con $S_{ig}=1$ si $i$ pertenece a $G_g$ y $S_{ig}=0$ en otro caso. Como usamos una partición dura y exhaustiva, cada fila contiene un único uno. Las parcelaciones probabilísticas exigen otra interpretación de los pesos y no satisfacen necesariamente estas condiciones.

La matriz de sumas por bloque es

El 8 de la primera posición diagonal cuenta las dos entradas simétricas del enlace de peso 4 entre las unidades 1 y 2. La entrada $B_{12}=2$ suma las conexiones entre los dos primeros grupos; por simetría, $B_{21}$ repite ese total. Si se conserva la diagonal, la suma de todas las entradas sigue siendo 26. Se ha preservado un total, aunque se perdió la distribución de las conexiones dentro de cada bloque.

Si se borra la diagonal, la red regional queda reducida a un camino de tres nodos con enlaces de peso 2. Sus fuerzas suman 8, lo que equivale a cuatro unidades de peso interregional único. Las nueve unidades restantes del total original correspondían a conexiones internas. Siguen existiendo en el tejido, aunque quedaron fuera del objeto que decidimos analizar. Cualquier comparación entre escalas tiene que dejar constancia de esa exclusión.

Que el máximo coincida parcialmente en ambas escalas no autoriza a identificar las dos centralidades. El grupo 2 incluye al nodo 4 y oculta cómo se reparten las conexiones entre sus miembros. Otra agrupación podría alterar el orden. Si el objetivo fuera elegir dónde perturbar la red, perder esa diferencia interna podría tener consecuencias mayores que una pequeña variación de un promedio global.

También cambia la densidad binaria. La red fina tiene siete enlaces entre quince pares posibles, es decir, $7/15$; la red gruesa tiene dos entre tres pares, es decir, $2/3$. La densidad regional es mayor sin que se haya añadido ninguna conexión biológica, porque al agregar cambiaron tanto el denominador como la regla de presencia de enlaces. El ejemplo basta para descartar una lectura ingenua de densidades comparadas entre resoluciones distintas.

401.4. Sumar conexiones y promediar estados son operaciones diferentes

Supongamos que $x_i$ representa una actividad media por unidad. La actividad media de cada grupo se obtiene con

Como todos los grupos tienen dos elementos, cada entrada no nula de $R$ vale $1/2$. La identidad $RS=I$ significa que, si se reconstruye mediante $Sz$ un estado constante dentro de cada grupo, volver a promediarlo devuelve $z$. De ella no se sigue que cualquier estado fino pueda reconstruirse exactamente. El producto $SR$ reemplaza las diferencias internas por los promedios de cada grupo.

Para una dinámica lineal idealizada $\dot x=Ax$, suponer que el estado es uniforme dentro de cada grupo conduce a la aproximación

La matriz dinámica aproximada es $RAS$, mientras que la matriz de sumas estructurales era $S^{\mathsf T}AS$. Ambas difieren por el promedio que se toma en el destino; con grupos de dos elementos, $RAS$ es exactamente la mitad de $S^{\mathsf T}AS$. Cuando los grupos tienen tamaños desiguales, la diferencia ya no se reduce a un factor global sencillo. Si además las conexiones se promedian según el número de pares posibles, aparece una tercera matriz con otra interpretación.

El sistema $\dot x=Ax$ se usa aquí como instrumento algebraico. Con pesos positivos y sin disipación, no pretende describir una actividad cerebral estable. Podría añadirse una fuga $-\alpha x$ o emplearse un laplaciano para modelar difusión. La dificultad de cierre se mantendría en ambos casos, porque elegir un operador dinámico es una decisión que debe justificarse aparte de la construcción del grafo.

Para que exista una dinámica agregada exacta $\dot z=\bar A z$, válida para cualquier estado fino, debe cumplirse

La identidad expresa que dos estados con los mismos promedios producen las mismas derivadas agregadas. Se trata de una exigencia considerable. Puede satisfacerse en redes con ciertas simetrías o con particiones compatibles con su estructura, aunque la proximidad anatómica de dos nodos no la garantiza. Una parcelación razonable para describir conexiones puede resultar insuficiente para representar la evolución temporal.

La falla puede probarse sin calcular la matriz completa. Sean $x=(0,0,1,0,0,0)^{\mathsf T}$ y $x'=(0,0,0,1,0,0)^{\mathsf T}$. Ambos estados generan $z=(0,1/2,0)^{\mathsf T}$. Cuando la actividad está en el nodo 3, las unidades 1 y 2 reciben una unidad de entrada cada una y la derivada media de su grupo vale 1. Cuando está en el nodo 4, ninguna de las dos recibe entrada y la derivada media del grupo es 0.

Una misma actividad regional inicial admite, por tanto, dos evoluciones diferentes, porque la variable agregada perdió información necesaria para predecir. Una salida consiste en conservar una variable adicional que exprese la diferencia entre 3 y 4. Otra consiste en incorporar memoria efectiva al modelo reducido. También puede aceptarse un error de aproximación, siempre que se lo cuantifique. Lo que no corresponde es suponer que existe una ecuación cerrada por el solo hecho de disponer de una matriz regional, ya que esa suposición omite justamente el problema que había que resolver.

401.5. Qué puede conservarse y qué debe volver a comprobarse

Toda reducción debe evaluarse respecto de una propiedad explícita. Conservar el peso total es sencillo si se guardan todas las sumas por bloque. Conservar caminos, tiempos de llegada o respuestas a perturbaciones requiere condiciones adicionales. Incluso la conectividad aparente puede engañar cuando un supernodo reúne subcomponentes desconectados entre sí. En ese caso, el recorrido agregado puede unir entradas y salidas que en la red fina pertenecen a componentes internos distintos.

Cuando cada grupo induce un subgrafo conectado resulta más fácil justificar ciertos recorridos topológicos, aunque la longitud de esos recorridos cambia. Atravesar una región puede ocultar varios pasos internos, con pesos y retardos heterogéneos. Una distancia de dos enlaces regionales no representa necesariamente un trayecto más corto que uno de tres enlaces medido a otra escala, puesto que un paso del grafo carece de una longitud física universal.

La eficiencia global suele calcularse como el promedio de los inversos de las distancias entre pares de nodos. En redes ponderadas hay que definir primero cómo se transforma un peso en una longitud. Tomar $1/A_{ij}$ como longitud puede ser útil para representar una capacidad de comunicación idealizada, aunque el inverso de un número de trayectorias reconstruidas no equivale, sin otra justificación, a un tiempo de conducción. Una fórmula correcta puede así calcular con precisión una magnitud cuya interpretación fisiológica sigue abierta.

Las comparaciones necesitan además modelos de referencia. Afirmar que una red tiene caminos cortos y un agrupamiento elevado depende de las redes que se usen como contraste. La distribución de grados, la densidad y las restricciones espaciales modifican lo que cabe esperar por azar. Un modelo nulo que ignora la geometría cerebral puede atribuir un interés especial a regularidades que se explican por los costos de cableado. Roberts y colaboradores (2016) abordaron este punto con redes de referencia generadas por un remuestreo de datos de tractografía que preserva la inserción espacial del cerebro. Concluyeron que la geometría hace una contribución importante, aunque no definitiva, a la topología del conectoma humano. Observaron también que el club de ricos empírico tiene conexiones más largas que las predichas solo por la geometría. La elección del modelo de referencia forma parte, entonces, de la hipótesis que se somete a prueba.

En estudios que comparan personas hay que distinguir la estabilidad del valor de la estabilidad del orden. Una métrica puede cambiar con la parcelación en todos los sujetos y conservar, aproximadamente, la posición relativa de cada uno. También puede alterar ese orden y, con él, las asociaciones con variables clínicas. Wei y colaboradores (2017) observaron que el cambio de escala del atlas modificaba el rango de los individuos en métricas como el agrupamiento, la modularidad y la asortatividad, con un efecto mayor sobre el agrupamiento. Irimia y Van Horn (2016) describieron regímenes cuantitativos dependientes de la escala en redes corticales de hasta unas cincuenta mil parcelas, lo que refuerza la necesidad de declarar a qué resolución pertenece cada conclusión.

Una estrategia útil consiste en registrar una conclusión primaria junto con un conjunto pequeño de variaciones justificadas. Pueden compararse, por ejemplo, dos parcelaciones distintas, pesos continuos frente a una regla binaria o dos normalizaciones alternativas. Si el efecto conserva su dirección y una magnitud aproximada, aumenta la confianza en su estabilidad dentro de ese conjunto. Si desaparece, el desacuerdo describe una propiedad del análisis que merece explicación. Esa información se perdería si después se eligiera la configuración más favorable.

401.6. Cálculo reproducible y lectura del resultado

El siguiente código usa únicamente Python y NumPy. Reconstruye las dos matrices y verifica la pérdida de cierre. Las cifras que produce pertenecen al ejemplo sintético y no deben leerse como diferencias poblacionales.

import numpy as np

A = np.array([
    [0,4,1,0,0,0], [4,0,1,0,0,0],
    [1,1,0,3,1,0], [0,0,3,0,1,0],
    [0,0,1,1,0,2], [0,0,0,0,2,0]
], dtype=float)
S = np.kron(np.eye(3), np.ones((2, 1)))
R = np.linalg.solve(S.T @ S, S.T)
B = S.T @ A @ S
A_reducida = R @ A @ S

x = np.array([0,0,1,0,0,0.])
xp = np.array([0,0,0,1,0,0.])
assert np.allclose(R @ x, R @ xp)
assert not np.allclose(R @ A @ x, R @ A @ xp)
print('Fuerzas:', A.sum(axis=1))
print('Sumas por bloque:', B)
print('Operador aproximado:', A_reducida)
print('Derivadas agregadas:', R @ A @ x, R @ A @ xp)

La última línea imprime $(1,1.5,0.5)$ y $(0,1.5,0.5)$. El desacuerdo aparece solo en el primer grupo, porque en este ejemplo 3 y 4 envían el mismo peso hacia los grupos 2 y 3. Cada uno aporta 3 al otro miembro de su par y 1 a la unidad 5. Esa localización del error es útil, ya que indica qué detalle habría que conservar si la pregunta se refiriera a la respuesta del primer grupo.

Podría modificarse la matriz para que 3 y 4 recibieran y enviaran conexiones equivalentes respecto de cada grupo, con lo que la aproximación mejoraría para este contraste particular. Demostrar el cierre global exigiría, sin embargo, comprobar la identidad matricial completa. Un único par de estados discordantes basta para refutarla, mientras que un único par concordante no basta para demostrarla. Esta asimetría lógica reaparece cuando se validan modelos con pocas perturbaciones.

El error también puede medirse sobre una colección de estados relevantes. Si la aplicación solo emplea una vecindad de estados aproximadamente uniformes, una reducción imperfecta en términos globales puede ser adecuada en esa región. Se comparan entonces $RAx$ y $RASRx$ sobre esa distribución de estados. El resultado depende tanto de la red como del dominio de uso. Declarar ese dominio permite discutir la utilidad de una aproximación sin exigirle que conserve toda la información posible.

401.7. El orden de las operaciones puede cambiar la red

Volvamos a la matriz de seis unidades y fijemos una regla según la cual solo se conservan los enlaces con peso estrictamente mayor que uno. Si la regla se aplica antes de agregar, desaparecen las cuatro conexiones débiles que unían los pares entre sí y quedan solo los enlaces internos de pesos 4, 3 y 2. La red se divide en tres componentes desconectados. Al agrupar después cada par, la matriz regional queda sin conexiones externas.

Si primero se agrega, las dos conexiones débiles entre los grupos 1 y 2 se suman y producen un peso regional de 2. Lo mismo ocurre entre los grupos 2 y 3. Al aplicar luego el umbral, ambas conexiones se conservan y la red regional queda conectada. Con la misma matriz original y el mismo valor de umbral, el orden de las operaciones condujo a conclusiones opuestas sobre la conectividad.

La razón es matemática, porque la suma y la umbralización no conmutan. Dos valores que por separado no superan el corte pueden superarlo una vez sumados. En un análisis real, además, el umbral regional y el umbral fino no tienen por qué compartir las mismas unidades efectivas. Copiar un valor de una escala a otra puede cambiar el criterio de evidencia sin que nadie lo advierta.

La comparación plantea una pregunta práctica. Si un enlace regional representa la acumulación de rutas débiles, eliminar cada ruta antes de sumar responde a un criterio distinto del que exige suficiente evidencia total entre dos regiones. Ambos procedimientos pueden ser razonables según el propósito. El informe debe indicar cuál se aplicó y explicar por qué esa operación corresponde a la propiedad que se quiere conservar.

Una comprobación de conectividad debería considerar también la incertidumbre de los enlaces cercanos al umbral. Si pequeñas variaciones de peso alteran el número de componentes, esa propiedad es frágil frente a la reconstrucción. La fragilidad se puede cuantificar perturbando los pesos dentro de un rango justificado o comparando reconstrucciones alternativas. Escoger un único corte favorable esconde justamente la dependencia que el análisis debería exhibir.

401.8. Conservar masa en una dinámica de difusión

El operador amplificador $A$ puede sustituirse por una difusión sobre la misma red. Sea $D$ la matriz diagonal de fuerzas y sea $L=D-A$ el laplaciano. La dinámica $\dot x=-Lx$ intercambia cantidades entre unidades conectadas y, cuando la red es simétrica, conserva la suma de las componentes. En este operador, la fuga diagonal de cada nodo queda determinada por sus salidas y no requiere fijarse por separado.

Si las unidades tienen igual capacidad y $x_i$ representa una concentración, la reducción por promedios da

Las filas y las columnas de $K$ suman cero. La ecuación reducida conserva $z_1+z_2+z_3$ y, como cada grupo contiene dos unidades, conserva también la cantidad total reconstruida $2\sum_g z_g$. Los enlaces internos no aparecen en el intercambio entre regiones porque sus flujos se cancelan al sumar dentro de cada grupo. Esa cancelación tiene una justificación dinámica, a diferencia de la práctica de borrar una diagonal por costumbre.

El cierre, con todo, sigue siendo aproximado. En los dos estados que concentraban la actividad en 3 o en 4, la entrada al primer grupo continúa siendo distinta, igual a 1 en un caso y a 0 en el otro. Con la difusión aparece además una discrepancia en el segundo grupo, ausente en el caso amplificador. Como 3 y 4 tienen fuerzas diferentes, 6 y 4, sus fugas también difieren, de modo que la derivada media del grupo vale $-1.5$ en un estado y $-0.5$ en el otro. La conservación global puede coexistir con errores locales de predicción. Verificar una ley de balance es un control valioso, aunque no demuestra que la trayectoria reducida sea exacta.

Con grupos de tamaños diferentes, la masa total reconstruida es $\sum_g n_g z_g$, donde $n_g$ es el número de unidades del grupo $g$. Exigir que se conserve la suma simple de los promedios sería entonces una condición equivocada. Si las unidades tienen capacidades o volúmenes distintos, el promedio debe ponderarse y la matriz de intercambio tiene que reflejar esos factores. Una región grande y otra pequeña pueden intercambiar la misma cantidad y, sin embargo, variar su concentración a velocidades diferentes.

De aquí se desprende una consecuencia general. Las variables regionales deben declarar si representan cantidades totales, concentraciones o promedios normalizados, porque pasar de una a otra altera los coeficientes del operador. Una matriz simétrica de intercambio de cantidades puede corresponder a una dinámica asimétrica de concentraciones. Esa asimetría no prueba que el transporte anatómico sea unidireccional.

401.9. Sensibilidad de una conclusión concreta

Supongamos que se busca la región cuya perturbación produce la mayor respuesta inicial en el primer grupo. La fuerza total sugería destacar el nodo 3, aunque la pregunta exige una derivada específica. En el ejemplo, activar 3 produce una entrada inmediata al grupo 1, mientras que activar 4 no la produce. Fusionar ambos nodos elimina precisamente la diferencia que se necesita para responder.

Una parcelación alternativa que mantenga separados 3 y 4 puede ser preferible para esa pregunta, aunque pierda detalle en otro sector de la red. Nada obliga a repartir la resolución de manera uniforme para todos los usos. Lo que sí hace falta es justificar qué diferencias deben mantenerse y comprobar el costo de las que se agregan. Un modelo más pequeño puede resultar más informativo si conserva las variables pertinentes.

La evaluación puede organizarse en tres cálculos. El primero compara los totales preservados; el segundo mide el error de respuesta para las perturbaciones previstas; el tercero examina si cambia la decisión que se deriva del modelo. Este último suele ser el más útil. Una reducción puede introducir errores cuantitativos pequeños sin alterar la región elegida, mientras que otra puede conservar los promedios globales y cambiar la elección. La importancia de un error depende de sus consecuencias para la pregunta planteada.

En una aplicación empírica, las perturbaciones pueden ser inciertas y las respuestas, ruidosas. La comparación se repite entonces bajo un conjunto plausible de condiciones, con la misma definición de éxito. Si la elección cambia con frecuencia entre parcelaciones razonables, la evidencia todavía no sostiene una localización precisa. Ese resultado sigue siendo útil, porque identifica una resolución o una medición adicional que podría reducir la ambigüedad.

401.10. Una condición exacta para cerrar la reducción

La pérdida de detalle puede expresarse mediante una identidad comprobable. Sea $M$ el operador de la dinámica fina, de modo que $\dot x=Mx$. Definimos además $z=Rx$ y buscamos un operador $K$ tal que $\dot z=Kz$ para cualquier condición inicial. Esto exige $RM=KR$, es decir, que evolucionar primero y agregar después produzca la misma derivada que agregar primero y aplicar luego la dinámica reducida.

Como $RS$ es la identidad sobre las variables regionales, el candidato natural es $K=RMS$. Construirlo no demuestra, sin embargo, que el cierre se cumpla. Si se define $P=SR$, la condición pendiente es $RM(I-P)=0.$

El operador $P$ reemplaza cada estado fino por otro que es constante dentro de cada grupo. La parte $(I-P)x$ contiene las diferencias internas que el promedio descarta. La ecuación anterior exige que ninguna de esas diferencias influya sobre la derivada de los promedios. Es una condición fuerte, pero su significado es directo, pues pide que las diferencias que la representación no registra tampoco intervengan en su evolución. En la literatura sobre reducción de sistemas dinámicos y de cadenas de Markov, esta propiedad se conoce como agregabilidad exacta (exact lumpability). Faccin, Schaub y Delvenne (2018) la discuten para procesos de Markov sobre redes, el caso análogo en tiempo discreto y con matrices de transición. Allí la condición exige que el flujo de probabilidad de cada nodo hacia los bloques dependa solo del bloque al que pertenece el nodo, lo que se cumple en las particiones equitativas. Los autores señalan también que la agregación según una partición arbitraria no es markoviana en general y que la agregabilidad exacta puede ser relativamente rara en redes complejas grandes.

En el ejemplo, los estados concentrados en 3 y en 4 tienen el mismo promedio regional y derivadas distintas en el primer grupo. Son, por tanto, un testigo explícito del incumplimiento. Para refutar el cierre exacto no hace falta ensayar todas las trayectorias, ya que basta una sola pareja con esa propiedad. El cálculo directo lo confirma, porque la entrada de mayor valor absoluto de $RA(I-P)$ vale $1/2$.

Aunque el cierre falle, la reducción todavía puede usarse como aproximación en un conjunto restringido de estados. Quizá las diferencias internas se relajen mucho más rápido que las variables regionales, o las entradas habituales apenas las exciten. Una justificación de ese tipo requiere medir escalas temporales y errores. La identidad algebraica ayuda a localizar el problema, mientras que la evaluación dinámica establece si tiene consecuencias apreciables durante el horizonte de interés. De este modo, la elección de una parcelación puede apoyarse en una pregunta verificable sobre la evolución que se quiere conservar.

401.11. Una decisión de representación que pueda defenderse

Imaginemos que el objetivo es estudiar cómo una perturbación regional se transmite hacia otro sistema. Hace falta, en primer lugar, una matriz cuyos enlaces tengan significado para esa transmisión, construida a una escala capaz de distinguir las rutas relevantes. Hace falta también una regla dinámica que traduzca los pesos en efectos. Cada uno de esos componentes descansa en una fuente distinta. El atlas aporta los nombres de los nodos y la adquisición y el procesamiento respaldan los enlaces. El mecanismo por el cual esos enlaces influyen en los estados queda a cargo del modelo.

Al informar el resultado conviene describir la parcelación, la orientación de los índices, las unidades de peso y el tratamiento de la diagonal. Interesa también conservar la incertidumbre de la reconstrucción y explicar el umbral, cuando lo haya. Estas decisiones pueden resumirse en una ficha breve cuya función es permitir que otro investigador reconstruya el objeto analizado, algo que una imagen de la red rara vez consigue.

Antes de atribuir una diferencia a una alteración cerebral hay que examinar si podría deberse al tamaño de las regiones, a la calidad de la adquisición o a la regla de construcción. Ese examen no obliga a suspender toda inferencia. Permite formularla con su alcance real, como una diferencia observada bajo una representación y un procedimiento determinados que merece contrastarse con otras representaciones o modalidades.

Como ejercicio final, fusionemos los nodos 2 y 3 y mantengamos separados los demás. El peso entre ellos deja de ser externo, cambia el número de pares posibles y la fuerza se redistribuye. Aun sin hacer el cálculo puede anticiparse que ninguna normalización global recuperará las identidades originales de ambos nodos. La pérdida tiene una estructura definida y afecta sobre todo a las preguntas sobre diferencias entre los elementos fusionados.

A estas alturas sabemos construir una matriz regional a partir de una red fina y verificar qué suma conserva. Sabemos también producir dos estados que esa representación no distingue y que, sin embargo, evolucionan de manera diferente. El paso siguiente consiste en elegir variables neuronales cuya reducción conserve la respuesta temporal que interesa estudiar. Esa tarea comienza en la membrana, antes de volver a las redes de mayor escala.

Referencias

• Sporns, O., Tononi, G. y Kötter, R. (2005). The human connectome: A structural description of the human brain. PLOS Computational Biology, 1, e42. doi:10.1371/journal.pcbi.0010042
• Zalesky, A., et al. (2010). Whole-brain anatomical networks: Does the choice of nodes matter? NeuroImage, 50, 970–983. doi:10.1016/j.neuroimage.2009.12.027
• Maier-Hein, K. H., et al. (2017). The challenge of mapping the human connectome based on diffusion tractography. Nature Communications, 8, 1349. doi:10.1038/s41467-017-01285-x. Corrección vinculada: doi:10.1038/s41467-019-12867-2
• Wei, K., Cieslak, M., Greene, C., Grafton, S. T. y Carlson, J. M. (2017). Sensitivity analysis of human brain structural network construction. Network Neuroscience, 1, 446–467. doi:10.1162/NETN_a_00025
• Irimia, A. y Van Horn, J. D. (2016). Scale-dependent variability and quantitative regimes in graph-theoretic representations of human cortical networks. Brain Connectivity, 6, 152–163. doi:10.1089/brain.2015.0360
• Yeh, C.-H., Jones, D. K., Liang, X., Descoteaux, M. y Connelly, A. (2021). Mapping structural connectivity using diffusion MRI: Challenges and opportunities. Journal of Magnetic Resonance Imaging, 53, 1666–1682. doi:10.1002/jmri.27188
• Calamante, F. (2019). The seven deadly sins of measuring brain structural connectivity using diffusion MRI streamlines fibre-tracking. Diagnostics, 9, 115. doi:10.3390/diagnostics9030115
• van den Heuvel, M. P., et al. (2017). Proportional thresholding in resting-state fMRI functional connectivity networks and consequences for patient-control connectome studies: Issues and recommendations. NeuroImage, 152, 437–449. doi:10.1016/j.neuroimage.2017.02.005
• Civier, O., et al. (2019). Is removal of weak connections necessary for graph-theoretical analysis of dense weighted structural connectomes from diffusion MRI? NeuroImage, 194, 68–81. doi:10.1016/j.neuroimage.2019.02.039
• Roberts, J. A., et al. (2016). The contribution of geometry to the human connectome. NeuroImage, 124, 379–393. doi:10.1016/j.neuroimage.2015.09.009
• Faccin, M., Schaub, M. T. y Delvenne, J.-C. (2018). Entrograms and coarse graining of dynamics on complex networks. Journal of Complex Networks, 6, 661–678. doi:10.1093/comnet/cnx055