De conductancias a modelos neuronales reducidos

Una neurona recibe miles de influencias sinápticas mientras sus propiedades cambian en el tiempo. Un modelo de integración y disparo la representa mediante una sola variable que sube, cruza un umbral y vuelve a un valor de reinicio. La distancia entre ambos objetos es enorme. Aun así, la reducción puede bastar para estudiar en qué momentos aparecen disparos frente a determinadas entradas. Lo que debe establecerse en cada caso es qué relación conserva el modelo reducido y qué información deja fuera.

Pensemos en la comparación de dos protocolos de estimulación breve. Si el resultado de interés es la forma del potencial de acción, el modelo necesita variables capaces de generarla. Si basta con contar disparos en un intervalo, puede servir una descripción bastante más simple. Para explicar la adaptación a lo largo de varios segundos, en cambio, una única variable de voltaje sin memoria adicional probablemente resultará insuficiente. El nivel de detalle apropiado depende del fenómeno estudiado y del intervalo de condiciones en que se utilizará el modelo.

Los modelos de conductancias y los modelos reducidos resuelven de manera distinta el compromiso entre interpretación biofísica y complejidad. Hodgkin y Huxley (1952) construyeron una descripción cuantitativa de las corrientes de membrana a partir de sus experimentos de fijación de voltaje en el axón gigante del calamar. Sus ecuaciones siguen siendo el ejemplo de referencia de cómo una medición se convierte en mecanismo. Los propios autores advirtieron que, en la forma publicada, se aplicaban solo al axón aislado del calamar y que en otros tejidos excitables al menos algunos parámetros tendrían valores muy diferentes. Trasladarlas a otra célula exige revisar parámetros, canales y supuestos. La celebridad de una ecuación no convierte su parametrización original en una neurona humana genérica.

El recorrido parte del balance eléctrico de la membrana y llega a una neurona pasiva con umbral cuya respuesta admite cálculo exacto. La comparación entre una entrada de corriente y una de conductancia muestra que igualar la respuesta estacionaria no basta para igualar su curso temporal. La misma diferencia reaparece cuando una población reducida pasa a ser el nodo de una red cerebral.

402.1. El balance de corriente en una membrana

Una membrana puede representarse como una capacitancia en paralelo con varias vías de conducción. En un compartimento isopotencial el balance es

Aquí $V$ es el potencial del interior respecto del exterior, $C_m$ es la capacitancia, $I_{\mathrm{ext}}$ es la corriente aplicada con el signo que se haya elegido, $g_k$ es una conductancia y $E_k$ es su potencial de reversión. Cada corriente depende del número de vías disponibles y también de la fuerza impulsora $V-E_k$. Por eso abrir una misma conductancia produce efectos distintos según el voltaje en que se encuentre la célula.

La ecuación exige unidades coherentes. Una elección cómoda combina capacitancia total en picofaradios, conductancias en nanosiemens, corrientes en picoamperios y voltajes en milivoltios. Con ella el cociente pA/pF coincide numéricamente con mV/ms y el producto de nanosiemens por milivoltios da picoamperios. Otra convención trabaja con densidades por unidad de superficie. Mezclar una capacitancia total con una conductancia por unidad de área introduce un error aunque las cifras resultantes parezcan fisiológicamente razonables.

El supuesto isopotencial suprime las diferencias espaciales dentro de la célula. El efecto somático de una entrada que llega a una dendrita distante depende del sitio de contacto, de la geometría y de las propiedades de cable. Un modelo de un compartimento condensa esa información en parámetros efectivos. Puede ser útil si reproduce la relación que se estudia, aunque carece de los elementos necesarios para responder preguntas sobre localización dendrítica.

En el modelo clásico de Hodgkin–Huxley las conductancias máximas de sodio y potasio están moduladas por variables de activación e inactivación. En la notación actual, con el potencial absoluto y la corriente iónica saliente tomada como positiva, el balance se escribe

Cada compuerta $q\in\{m,h,n\}$ satisface

con $q_\infty=\alpha_q/(\alpha_q+\beta_q)$ y $\tau_q=1/(\alpha_q+\beta_q)$. La segunda forma muestra que cada compuerta se relaja hacia un valor de equilibrio que depende del voltaje, con una constante de tiempo que también depende de él.

El artículo original empleaba otra convención. Allí $V$ era el desplazamiento respecto del potencial de reposo, con la despolarización negativa. La corriente entrante se consideraba positiva. Las constantes de velocidad estaban especificadas para 6.3 °C y debían escalarse con un $Q_{10}$ de 3 para otras temperaturas. Las funciones $\alpha_q$ y $\beta_q$ que circulan en textos posteriores suelen estar reescritas para el potencial absoluto y a veces para otra temperatura. Copiar parámetros de formulaciones distintas sin uniformar la convención de potencial y la temperatura desplaza la dinámica de manera silenciosa.

Estas variables cumplen una función dinámica precisa. El aumento rápido de la conductancia de sodio, junto con la recuperación más lenta de la inactivación y de la conductancia de potasio, genera la excursión del voltaje y la historia que la sigue, incluido el período refractario. Si se eliminan, hay que aceptar esa pérdida o representarla mediante otra regla. Un umbral fijo con reinicio registra el evento, aunque por sí solo no contiene la forma del potencial de acción original ni su recuperación.

402.2. Qué significa reducir una ecuación

Una reducción puede aprovechar la separación de escalas temporales. Cuando una variable se ajusta mucho más rápido que las demás dentro del régimen estudiado, se la puede sustituir por su valor cuasiestacionario. Reemplazar $m$ por $m_\infty(V)$, por ejemplo, elimina una ecuación diferencial y conserva la dependencia instantánea del voltaje. La validez de esa aproximación se juzga comparando tiempos, porque una entrada que cambia más rápido que la relajación de $m$ puede invalidarla.

Otra estrategia agrupa variables cuyas trayectorias están estrechamente relacionadas. Kepler, Abbott y Marder (1992) propusieron un procedimiento sistemático de este tipo para disminuir el número de ecuaciones de modelos conductanciales y lo aplicaron, entre otros casos, al sistema de Hodgkin–Huxley. También es posible ajustar una función efectiva de corriente al comportamiento observado cerca de un punto de operación. Cada una de estas operaciones conserva propiedades distintas. Reproducir la bifurcación con que comienza el disparo repetitivo no asegura reproducir todas las respuestas a trenes de estímulos. Toda equivalencia local debe declarar dónde empieza y dónde termina su dominio.

La eliminación de variables y el ajuste de parámetros pueden ocultar memoria. Una compuerta lenta guarda información sobre la actividad previa. Si se la descarta y su efecto se absorbe en un parámetro fijo, el modelo puede funcionar con un protocolo y fallar con otro que deje esa compuerta en un estado diferente. El problema se emparenta con el cierre regional discutido en el capítulo 401, donde dos estados completos que comparten el valor de la variable observada pueden tener futuros distintos.

Imaginemos dos neuronas con el mismo $V$ y distinto grado de inactivación del sodio. Una entrada idéntica no tiene por qué producir en ellas la misma respuesta. Un modelo cuyo estado se reduzca a $V$ les asignará, sin embargo, el mismo futuro. La diferencia puede ser irrelevante en un experimento con reposos prolongados entre ensayos y decisiva cuando los estímulos se repiten a intervalos cortos. La calidad de una reducción se evalúa con protocolos diseñados para explorar la memoria que importa.

Toda comparación útil empieza por fijar la salida de interés, que puede ser el voltaje subumbral, la latencia del primer disparo, la frecuencia sostenida o la variabilidad de los intervalos entre disparos. Lo razonable es ajustar con unos protocolos y validar con otros. Si todos los parámetros se eligen para reproducir una curva y esa misma curva se presenta después como prueba de éxito, solo se ha demostrado capacidad de ajuste dentro de la muestra utilizada.

Conviene además separar el error numérico del error de modelo. Reducir el paso temporal acerca la simulación a la solución exacta de la ecuación, aunque esa ecuación sea inadecuada. A la inversa, una ecuación apropiada integrada con un paso excesivo puede perder disparos o desplazarlos en el tiempo. Ambas fuentes de discrepancia requieren controles distintos y es preferible estudiarlas por separado.

402.3. Integración y disparo con fuga

El modelo de integración y disparo con fuga conserva el balance pasivo de la membrana,

Su origen suele asociarse con el trabajo de Lapicque de 1907 sobre la excitabilidad del nervio. Brunel y van Rossum (2007) discuten esa contribución e incluyen una traducción del artículo original. Cuando $V$ alcanza $V_\theta$ se registra un disparo y el voltaje se reinicia en $V_r$. Puede añadirse un período refractario $t_{\mathrm{ref}}$ durante el cual el voltaje permanece en el valor de reinicio. La ecuación diferencial y la regla de evento constituyen juntas el modelo. La discontinuidad del reinicio no se obtiene resolviendo el circuito pasivo; se introduce para representar el disparo de manera compacta.

Definamos $\tau_m=C_m/g_L$ y $R_m=1/g_L$. Para una corriente constante,

El voltaje se acerca exponencialmente a un valor de equilibrio. Si $V_\infty$ queda por debajo del umbral, no habrá disparo determinista a partir de un voltaje inicial inferior. Si coincide exactamente con el umbral, la trayectoria se aproxima a él de forma asintótica y tampoco lo alcanza en tiempo finito. En una simulación con tolerancias o redondeo esa frontera merece atención especial.

Cuando $V_\infty>V_\theta$ y el ciclo comienza en $V_r<V_\theta$, el tiempo de integración vale

En régimen repetitivo la frecuencia es $f=1/(t_{\mathrm{sp}}+t_{\mathrm{ref}})$, con la conversión de unidades correspondiente si los tiempos se expresan en milisegundos. La expresión describe la regla elegida. Su forma no demuestra que una neurona real siga la misma curva en todo el intervalo de corrientes.

Tomemos $C_m=200$ pF, $g_L=10$ nS, $E_L=V_r=-65$ mV y $V_\theta=-50$ mV. Entonces $\tau_m=20$ ms y $R_m=100$ MΩ. Una corriente de 200 pA desplaza el equilibrio en 20 mV, de modo que $V_\infty=-45$ mV. El tiempo de integración vale $20\ln(4)=27.726$ ms. Con 2 ms de refractariedad, la frecuencia resulta aproximadamente 33.64 Hz.

En este sistema determinista la corriente constante debe superar $g_L(V_\theta-E_L)=150$ pA para producir disparos. Cerca de ese valor, diferencias pequeñas de corriente producen grandes diferencias de latencia, lo que vuelve relevantes la precisión de la entrada y el ruido. Una corriente media subumbral acompañada de fluctuaciones puede generar disparos aunque la ecuación con la media constante no los genere.

En una neurona conductancial el inicio de la actividad repetitiva puede tener otra estructura, según los canales y los parámetros que intervengan. Los 150 pA pertenecen a este ejemplo. No son un umbral universal de excitabilidad y tampoco pueden trasladarse a una región cerebral representada por una variable de actividad media.

402.4. Corriente y conductancia no producen necesariamente la misma trayectoria

Introduzcamos una conductancia excitatoria constante $g_E$ con potencial de reversión $E_E$. El balance pasa a ser

La constante de tiempo efectiva es ahora $\tau_{\mathrm{eff}}=C_m/(g_L+g_E)$ y el equilibrio es

Abrir la conductancia modifica a la vez la fuerza que desplaza el voltaje y la velocidad con que este responde. Una corriente externa constante, en cambio, desplaza el equilibrio del modelo pasivo sin alterar su conductancia total. La distinción pesa especialmente cuando se estudia la sumación temporal.

Con los parámetros anteriores, añadamos $g_E=5$ nS y $E_E=0$ mV. Se obtiene $V_\infty=-43.333$ mV y $\tau_{\mathrm{eff}}=13.333$ ms. Desde −65 mV, el tiempo necesario para llegar a −50 mV es $13.333\ln(3.25)=15.715$ ms. El mismo equilibrio puede imitarse con una corriente de 216.667 pA. En ese caso la constante de membrana sigue siendo 20 ms y la latencia aumenta a 23.573 ms.

Ambas entradas coinciden en su efecto estacionario y difieren en rapidez. Un ajuste del modelo reducido basado solo en los voltajes al final de un escalón prolongado perdería esta diferencia. Para identificarla se requieren observaciones temporales, como la respuesta inicial o la sumación de pulsos separados. La elección de protocolos determina qué aspectos del mecanismo pueden estimarse.

Una conductancia inhibitoria puede reducir la respuesta a otras entradas incluso cuando su potencial de reversión está cerca del reposo. Al aumentar la conductancia total disminuye la resistencia efectiva. Esa acción de derivación, conocida en inglés como shunting, se deduce directamente del balance y tiene sobre las respuestas subumbrales un efecto aproximadamente divisivo. Su efecto sobre la frecuencia de disparo depende de las condiciones. Holt y Koch (1997) mostraron que, en ausencia de fluctuaciones de entrada, la derivación tiende a restar frecuencia en lugar de dividirla. Prescott y De Koninck (2003) encontraron que el ruido sináptico y la saturación dendrítica le devuelven parte de su capacidad de controlar la ganancia. Representar la inhibición como una corriente negativa fija puede reproducir cierto desplazamiento medio y fallar cuando cambia el estado de la célula o se combinan estímulos.

El signo de una corriente sináptica depende de $V-E_k$. Llamar excitatoria a una vía describe su efecto típico en determinadas condiciones; el modelo debe conservar el potencial de reversión para examinar las demás. Cuando todas las sinapsis se reemplazan por corrientes, esa dependencia desaparece. La simplificación exige justificar que, en el intervalo de voltajes explorado, el error resultante es tolerable.

La sustitución de conductancias por corrientes ha sido examinada de forma cuantitativa. Richardson (2004) derivó la distribución de voltaje y la tasa de disparo de una neurona de integración y disparo con entrada sináptica conductancial fluctuante. Comprobó además que la heurística habitual, que reemplaza la constante de membrana pasiva por una constante efectiva dependiente de la entrada, es válida en el mismo límite en que lo es la aproximación de difusión subyacente. En redes recurrentes, Cavallari, Panzeri y Mazzoni (2014) calibraron versiones de corriente y de conductancia para que coincidieran en las tasas medias y en el espectro de la actividad. Aun así, las correlaciones entre neuronas y su modulación por la entrada difirieron de manera marcada. Igualar las estadísticas de primer orden no garantizó igualar la estructura de las interacciones.

402.5. Adaptación y memoria mínima

Una neurona sometida a corriente sostenida puede reducir progresivamente su frecuencia de disparo. El modelo con fuga, umbral y reinicio fijos produce, bajo entrada constante, intervalos iguales una vez establecido el ciclo. Para representar adaptación hay que ampliar el estado o modificar las reglas. Una posibilidad consiste en añadir una corriente lenta $w$,

Tras cada disparo se actualiza $w\leftarrow w+b$. El parámetro $a$ controla la adaptación subumbral, porque a voltaje fijo $w$ tiende a $a(V-E_L)$, mientras $b$ añade un incremento ligado a cada evento. La variable $w$ guarda memoria de los disparos anteriores y reduce la corriente neta. Sus parámetros son efectivos, ya que realizaciones biofísicas distintas pueden producir comportamientos parecidos dentro del protocolo de ajuste.

El modelo exponencial adaptativo de Brette y Gerstner (2005) agrega además un término exponencial al balance de voltaje. Una forma habitual es

La parte suave de la dinámica aproxima la aceleración de la despolarización que precede al disparo. Una regla de corte y reinicio completa la representación. $V_T$ es un parámetro de la exponencial y no debe confundirse con el umbral de corte que se usa para detectar el disparo. En el ajuste original $V_T$ valía −50.4 mV, el corte se situaba en 20 mV y el reinicio devolvía $V$ a $E_L$. Brette y Gerstner estimaron los parámetros con protocolos simples de inyección de pulsos y rampas de corriente. Después compararon el modelo con un modelo conductancial detallado de una neurona de disparo regular y, ante conductancias sinápticas ruidosas, predijo cerca del 96 % de sus disparos con una tolerancia de ±2 ms. Esa cifra mide la concordancia con otro modelo; la comparación con registros experimentales es un problema distinto. Naud y colaboradores (2008) mostraron más tarde que, según los valores de sus parámetros, el modelo genera varios patrones de descarga, entre ellos adaptación continua, ráfagas iniciales, ráfagas regulares y disparo tónico. También lo ajustaron a registros de neuronas corticales estimuladas con escalones de corriente. En cualquier caso, su ajuste exige datos que separen las contribuciones rápidas de las lentas.

Considérese un protocolo de dos pulsos idénticos. El primero eleva $w$. Si el segundo llega antes de que $w$ decaiga, producirá menos disparos o una latencia mayor. Un modelo de una sola variable con parámetros fijos puede reproducir cada pulso aislado y fallar en la secuencia. El segundo pulso convierte así una diferencia latente en una predicción observable, lo que ofrece una manera sencilla de diseñar un experimento que discrimine entre niveles de reducción.

El tiempo de recuperación también ayuda a identificar parámetros. Variar el intervalo entre pulsos explora $\tau_w$, mientras que variar la intensidad o la duración explora otros aspectos. Que un algoritmo devuelva valores con muchos decimales no garantiza que los parámetros sean identificables. Una superficie de error puede admitir combinaciones distintas de $a$, $b$ y $\tau_w$ con respuestas semejantes. Comparar esas combinaciones en protocolos nuevos informa más que añadir decimales a la tabla del ajuste.

402.6. Comparar modelos sin cambiar silenciosamente la pregunta

Para decidir si una reducción es adecuada conviene construir una matriz de evaluación cuyas filas sean protocolos y cuyas columnas sean salidas, como la latencia, el número de disparos, la adaptación o el voltaje subumbral. En ella se declara cuáles son los objetivos primarios. Un error pequeño en la frecuencia media puede coexistir con diferencias grandes en el instante de los disparos, que serían decisivas si la neurona alimenta una red sensible a la sincronía.

La comparación debe respetar las condiciones iniciales. En un modelo conductancial, fijar solo el voltaje puede dejar las compuertas fuera de equilibrio. Hay que definir si se inicializan en sus valores estacionarios, si se usa un período previo de estabilización o si se reproduce una historia experimental. Con la variable $w$ del modelo adaptativo ocurre algo semejante. Dos implementaciones que parten de estados internos distintos no están realizando el mismo experimento.

También deben controlarse las convenciones de reinicio. Durante la refractariedad puede mantenerse fijo el voltaje mientras la adaptación sigue evolucionando, o puede adoptarse otra regla. Las alternativas producen diferencias cuantificables. Describir un modelo como «adaptativo con dos milisegundos refractarios» resulta insuficiente si se omite qué ocurre con las demás variables en ese intervalo.

La métrica de error debe reflejar la pregunta. Si interesa el instante del primer evento, sirve la diferencia absoluta de latencia. Para trenes de disparos hace falta una tolerancia temporal o una distancia entre trenes apropiada; el factor de coincidencia que emplearon Brette y Gerstner (2005) es un ejemplo. Comparar voltajes punto a punto penaliza con fuerza los pequeños desplazamientos del potencial de acción, incluso cuando el número de disparos es correcto. Ninguna métrica resume sin pérdida todos los usos posibles de un modelo.

La extrapolación merece un examen propio. Un ajuste con corrientes constantes puede funcionar mal con entradas fluctuantes. Un ajuste obtenido a cierta temperatura puede fallar a otra. Una reducción entrenada con actividad subumbral no queda validada para ráfagas intensas. Estas limitaciones deben orientar los experimentos de evaluación y el lenguaje con que se comunica el resultado.

El costo computacional importa cuando el modelo se multiplica por miles de unidades. Cada variable adicional consume memoria y tiempo de integración y puede añadir parámetros difíciles de estimar. La reducción permite explorar redes grandes y realizar análisis de incertidumbre que serían inviables con una descripción detallada. Su ventaja depende de que el ahorro se emplee en responder una pregunta bien delimitada, sin abandonar las comprobaciones sobre el error introducido.

402.7. Una implementación que puede contrastarse con la solución exacta

Para el modelo pasivo bajo corriente constante no hace falta tomar la simulación como autoridad, porque existe solución analítica. Esa solución sirve para verificar unidades, umbral y dependencia respecto del paso temporal. El código siguiente calcula las cifras centrales de las comparaciones anteriores.

import numpy as np

C, gL, EL = 200.0, 10.0, -65.0  # pF, nS, mV
Vr, Vth, tref = -65.0, -50.0, 2.0

def latencia(tau, Vinf):
    if Vinf <= Vth:
        return np.inf
    return tau * np.log((Vinf - Vr) / (Vinf - Vth))

I = 200.0  # pA
t = latencia(C/gL, EL + I/gL)
print('Latencia corriente, ms:', t)
print('Frecuencia con refractariedad, Hz:', 1000/(t+tref))

gE, EE = 5.0, 0.0
Vinf = (gL*EL + gE*EE)/(gL+gE)
t_conductancia = latencia(C/(gL+gE), Vinf)
I_equivalente = gL*(Vinf-EL)
t_corriente = latencia(C/gL, Vinf)
print('Corriente de equilibrio equivalente, pA:', I_equivalente)
print('Latencias, ms:', t_conductancia, t_corriente)

La equivalencia obtenida es solo estacionaria. Hacerla también temporal exigiría cambiar la constante de tiempo o introducir una entrada dependiente del voltaje. Cualquiera de esas modificaciones altera el modelo reducido y debería declararse. Ajustar parámetros sucesivamente hasta hacer coincidir cada resultado, sin mantener una parametrización común, convertiría la comparación en una colección de imitaciones locales.

Cuando el voltaje se simula con el método de Euler hay que localizar el cruce del umbral dentro del paso. Registrar siempre el disparo al final del intervalo introduce un retraso que puede alcanzar el orden del paso usado. Con entradas constantes puede emplearse la solución exponencial exacta entre eventos. Con entradas variables se reduce el paso y se comprueba la convergencia de los tiempos de disparo. El número de disparos puede mantenerse constante mientras las latencias siguen cambiando de manera apreciable, de modo que su estabilidad no basta como criterio de convergencia.

Como ejercicio resuelto, reduzcamos la capacitancia a 100 pF y mantengamos las demás propiedades del ejemplo de 200 pA. El equilibrio permanece en −45 mV y la constante de tiempo baja a 10 ms. La latencia pasa a $10\ln4=13.863$ ms y la frecuencia, con la misma refractariedad, a unos 63.04 Hz. La respuesta cambió por la velocidad de carga, sin que se modificaran el desplazamiento estacionario ni la regla del umbral.

Otro ejercicio mantiene la capacitancia y duplica a la vez $g_L$ e $I$. El cociente $I/g_L$ se conserva y, con él, el equilibrio; la constante temporal vuelve a reducirse a la mitad. Dos manipulaciones distintas, reducir la capacitancia o duplicar fuga y corriente, producen aquí la misma latencia. Distinguirlas exige una medición adicional, por ejemplo de la resistencia de entrada. El modelo sencillo deja ver con claridad esa ambigüedad experimental.

402.8. La reducción también selecciona frecuencias

El circuito pasivo permite examinar qué componentes de una entrada temporal se conservan. Consideremos una corriente sinusoidal pequeña superpuesta a un nivel basal y escribamos el voltaje como una desviación $v$ respecto de su valor medio. La ecuación es $C_m\dot v+g_Lv=I_0\cos(\omega t)$ y su respuesta estacionaria tiene amplitud

con un retraso de fase igual a $\arctan(\omega\tau_m)$. Las variaciones rápidas se atenúan más que las lentas. Con $\tau_m=20$ ms, la amplitud cae a $1/\sqrt2$ de su valor de baja frecuencia en $f_c=1/(2\pi\tau_m)\approx7.96$ Hz. El resultado describe el circuito subumbral del ejemplo. No identifica una banda de funcionamiento cerebral ni la frecuencia máxima de disparo.

Abrir una conductancia adicional reduce la resistencia y el tiempo efectivo. El efecto absoluto sobre una oscilación depende de ambos cambios, de modo que la respuesta puede hacerse más rápida mientras su amplitud disminuye. Por eso conviene separar velocidad y sensibilidad. Un ajuste que reproduzca el tiempo de subida y falle en la amplitud ha conservado una propiedad temporal sin recoger toda la relación entre corriente y voltaje.

Comparar respuestas a varias frecuencias ayuda a distinguir parámetros que un escalón largo confunde. El equilibrio informa sobre todo de la resistencia; el curso temporal añade información sobre el producto de resistencia y capacitancia. Con unidades y corriente conocidas, ambas mediciones permiten estimar los componentes del circuito. Si la amplitud de la corriente aplicada es incierta, esa incertidumbre se transmite a las estimaciones.

Hay además una simetría sencilla. Multiplicar a la vez capacitancia, conductancias y corrientes por un mismo factor deja intacta la ecuación del voltaje. El registro de voltaje por sí solo no distingue esa escala cuando tampoco se conoce la corriente. Una calibración independiente puede romper la equivalencia. Por esta razón la identificación de parámetros requiere información sobre cómo se estimuló la célula, además de cómo respondió.

402.9. Dos pulsos y la memoria del voltaje

Incluso el modelo pasivo conserva una memoria breve a través de su voltaje. Tras un pulso subumbral, la desviación decae exponencialmente. Si otro pulso llega antes de que se recupere el reposo, parte desde un nivel diferente. La sumación depende entonces de la separación temporal, aunque el modelo no incluya adaptación ni otra variable lenta.

Con 200 pA durante 10 ms, partiendo de −65 mV y sin alcanzar el umbral, la despolarización al final del pulso es $20[1-e^{-10/20}]\approx7.869$ mV. Si después transcurre un intervalo $d$ sin corriente, queda un residuo de $7.869e^{-d/20}$ mV. Durante el segundo pulso, la nueva contribución se suma a lo que queda de ese residuo, que sigue decayendo mientras dura la entrada.

Al final de un segundo pulso idéntico de 10 ms, la desviación es

siempre que no se haya producido un disparo intermedio. Para pulsos contiguos, con $d=0$, el resultado equivale a aplicar 200 pA durante 20 ms, es decir, unos 12.642 mV. Esa equivalencia sirve para verificar la implementación. Si apareciera un reinicio, habría que detener la solución subumbral en el evento y continuar desde las nuevas condiciones.

Una variable adaptativa cambia la comparación. La historia puede elevar el voltaje y, al mismo tiempo, aumentar una corriente que reduce la excitabilidad. El efecto neto del segundo pulso depende de ambas escalas. Medir solo el número de disparos puede ocultar compensaciones, mientras que observar la latencia y la recuperación a varios intervalos aporta más información.

Para evaluar una reducción, estos protocolos resultan especialmente útiles porque emplean entradas controladas y diferencias de historia conocidas. El modelo se ajusta con algunos intervalos y se pone a prueba con otros. Si falla de manera sistemática al acortar la separación, el error sugiere una dinámica omitida que se vuelve relevante en ese régimen. La discrepancia indica qué memoria conviene representar, sin necesidad de añadir variables de manera indiscriminada.

402.10. Ruido, umbral y discretización

Una extensión subumbral con ruido puede escribirse como $dV=-(V-\mu)dt/\tau+\sigma dW_t$, donde $W_t$ es un proceso de Wiener. Se trata de un proceso de Ornstein–Uhlenbeck. Sin umbral ni reinicio, su varianza estacionaria es $\sigma^2\tau/2$. El parámetro $\sigma$ tiene unidades de voltaje dividido por la raíz del tiempo. En la discretización de Euler–Maruyama, el incremento aleatorio de cada paso es $\sigma\sqrt{dt}\,Z$, con $Z$ normal estándar.

Si al reducir $dt$ se mantiene la misma amplitud de ruido por paso, aumenta el número de perturbaciones por unidad de tiempo sin la compensación adecuada. El proceso simulado cambia. Una aparente dependencia del disparo respecto de la precisión numérica puede ser, en realidad, una modificación involuntaria de la intensidad del ruido. La especificación estocástica debe acompañar siempre al código.

Al añadir un umbral, la distribución estacionaria del proceso libre deja de describir por completo el sistema, porque los cruces y los reinicios la modifican. La fórmula de la varianza sigue siendo útil como referencia subumbral, aunque no debe aplicarse sin más al tren completo de disparos. También puede haber cruces entre dos puntos de muestreo que una implementación con paso grueso no detecte.

Una verificación razonable compara tasas y distribuciones de latencia al reducir el paso, con el mismo proceso estocástico y un número suficiente de realizaciones. Las diferencias deben evaluarse frente a la variabilidad propia de la simulación, ya que un único ensayo puede cambiar por azar aunque el método sea correcto. El modelo reducido se acepta para un intervalo de entradas y observables cuando esas comprobaciones muestran un error compatible con el uso previsto.

402.11. La curva entre corriente y frecuencia también tiene límites

La solución subumbral permite derivar la relación completa entre una corriente constante y la frecuencia de disparo. Mantengamos el reinicio en el reposo ($V_r=E_L$) y llamemos $\Delta V=V_\theta-E_L$. Para $I>g_L\Delta V$, el tiempo que transcurre desde el reinicio hasta el umbral es

Si el período refractario absoluto dura $t_{\mathrm{ref}}$, la frecuencia periódica es el inverso de $t_{\mathrm{ref}}+t_{\mathrm{cruce}}$. Con tiempos en milisegundos, ese inverso se multiplica por mil para expresarlo en hercios. La fórmula supone una corriente constante que sigue aplicada después de cada reinicio y una refractariedad implementada como un intervalo fijo en el que no se integra la ecuación.

Con nuestros parámetros, el umbral de corriente es 150 pA. A 200 pA obteníamos unos 33.64 Hz. A 300 pA, el cruce tarda $20\ln 2\approx13.863$ ms y la frecuencia alcanza unos 63.04 Hz. A 400 pA, el cruce tarda $20\ln 1.6\approx9.400$ ms y la frecuencia queda cerca de 87.72 Hz. La relación no es proporcional. Al pasar de 200 a 400 pA la frecuencia aumenta unas 2.6 veces, porque el tiempo de cruce depende de la distancia entre el equilibrio y el umbral y la refractariedad añade un término fijo al período.

Al acercarse al umbral de corriente desde arriba, el denominador dentro del logaritmo tiende a cero. La latencia crece sin límite y la frecuencia tiende a cero. Si la corriente aumenta mucho, en cambio, el tiempo de integración tiende a cero y la frecuencia se aproxima a $1/t_{\mathrm{ref}}$. Con dos milisegundos, esa cota formal es 500 Hz. Se trata de un límite impuesto por este modelo y no de una predicción universal sobre la frecuencia máxima que puede alcanzar una neurona real.

La diferencia entre una cota matemática y un dominio fisiológico importa al ajustar datos. Un procedimiento puede elegir parámetros que reproduzcan tasas moderadas y extrapolen mal a entradas intensas. Un buen ajuste dentro del intervalo observado no identifica el comportamiento de canales o procesos de adaptación ausentes del modelo. Conviene informar el intervalo de corrientes utilizado y reservar algunas intensidades para comprobar la extrapolación inmediata.

También pueden contrastarse protocolos con el mismo promedio de corriente y distinta distribución temporal. La fórmula anterior corresponde al estímulo constante. Una secuencia de pulsos puede producir otra tasa, porque los cruces dependen de cuándo se concentra la entrada y de la recuperación entre pulsos. Sustituir la secuencia por su promedio elimina esa información antes de calcular el disparo.

Esta distinción conduce a los modelos de poblaciones. Una función de respuesta colectiva puede aproximar una curva de frecuencia individual, aunque incorpora también heterogeneidad, fluctuaciones y condiciones de interacción. Su forma debe justificarse para las entradas que efectivamente recibe la población. La derivación celular ofrece una referencia útil para construirla, siempre que no se convierta de manera automática una curva medida en una célula en la ley de una región entera.

402.12. De la célula reducida a una población

Al pasar a una red, los errores individuales pueden acumularse o compensarse. Pequeños desplazamientos de latencia pueden alterar coincidencias temporales. Una adaptación omitida puede sostener actividad que el sistema completo habría atenuado. La validación de una unidad aislada es necesaria para ciertas preguntas, aunque no garantiza que la red conserve sus propiedades colectivas. El resultado de Cavallari y colaboradores (2014), citado más arriba, ilustra el caso de dos redes equivalentes en sus tasas medias que difieren en su estructura de correlaciones.

La heterogeneidad también importa. Reemplazar una población de umbrales distintos por una neurona promedio elimina la dispersión y modifica el reclutamiento. En general, el promedio de las respuestas a una entrada no coincide con la respuesta de una neurona con parámetros promedio. Una aproximación poblacional necesita derivar o ajustar su función de transferencia bajo una distribución definida de estados y entradas.

El capítulo siguiente desarrolla el modelo excitatorio-inhibitorio. Sus variables describirán actividad agregada y sus ganancias resumirán relaciones entre entrada y respuesta. Interpretarlas exigirá recordar lo que la reducción dejó fuera, es decir, los voltajes individuales, el estado de las compuertas y los instantes exactos de disparo. Una reducción puede conservar la estabilidad colectiva aunque omita la forma del potencial de acción, siempre que esa estabilidad sea la propiedad que efectivamente se pone a prueba.

La decisión final sobre el modelo se formula en términos concretos. Para los parámetros y las entradas especificados, el modelo con fuga reproduce un equilibrio y una latencia calculables. Una conductancia adicional revela una diferencia que la corriente equivalente no conserva. La adaptación introduce una memoria mínima que permite explicar respuestas dependientes de la historia. Cada ampliación responde a una discrepancia identificada. Su utilidad se evalúa con un protocolo capaz de ponerla a prueba.

Referencias

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