Farmacocinética compartimental: balances y escalas de eliminación

451.1. La cantidad que se conserva y la concentración que se observa

Todo modelo farmacocinético descansa sobre una contabilidad de masa. Se registra cuánta sustancia entra en el sistema, cuánta permanece en él y cuánta sale. Lo que se mide, sin embargo, casi nunca es esa cantidad sino una concentración, y la concentración informa sobre la contabilidad solo a través de su relación con un volumen. Confundir ambas magnitudes produce errores antes de escribir la primera ecuación. Una concentración puede bajar porque la sustancia se elimina, porque se redistribuye hacia regiones no muestreadas o porque cambia el volumen al que se refiere la cantidad observada, y cada una de esas causas tiene consecuencias distintas para la interpretación.

El modelo de un compartimento representa el sistema mediante una única cantidad, tratada como homogénea a efectos del cálculo. Esa homogeneidad es una idealización dinámica. Lo que se supone es que la mezcla relevante para las observaciones ocurre con rapidez suficiente en comparación con la escala temporal que interesa estudiar. El compartimento no tiene por qué coincidir con un órgano ni con un espacio anatómico. Su volumen es el parámetro que convierte cantidad en concentración.

Benet (1972) formuló un tratamiento general de los modelos compartimentales lineales de tipo mamilar, es decir, con un compartimento central conectado a compartimentos periféricos y con eliminación posible desde cualquiera de ellos. El modelo de un compartimento es el caso más simple de esa familia y permite estudiar los balances sin el intercambio entre regiones, que se abordará en capítulos posteriores. Todas las magnitudes de este capítulo se expresan en unidades arbitrarias de cantidad, volumen y tiempo. Ningún valor corresponde a un medicamento concreto. Los resultados describen el sistema matemático definido, nunca una pauta de administración.

Conviene fijar desde el principio tres nociones que el lenguaje cotidiano tiende a mezclar. La concentración es el valor de una variable en un instante. La exposición resume un perfil completo a lo largo de un intervalo. La respuesta, por último, exige un modelo adicional que relacione concentración y efecto. Una misma exposición puede repartirse en perfiles temporales muy diferentes, capaces de producir respuestas distintas cuando la relación con el efecto es saturable o presenta retraso. Tener presente la diferencia permite saber qué pregunta responde cada cálculo.

451.2. Construcción del balance

Sea $A$ la cantidad presente en el compartimento, $V$ su volumen, que se supone constante, y $C = A/V$ la concentración. La entrada se describe mediante una función $u(t)$ expresada en cantidad por unidad de tiempo. Se supone eliminación lineal, lo que significa que la velocidad de salida es proporcional a la cantidad presente con una constante $k$:

La constante de eliminación tiene dimensiones de tiempo inverso. Al multiplicarla por una cantidad se obtiene una velocidad, con las mismas unidades que la entrada y que la derivada del lado izquierdo, de modo que la ecuación es dimensionalmente coherente. El signo negativo indica que la salida reduce el contenido del compartimento. Si la entrada nunca es negativa y la cantidad inicial tampoco lo es, la solución exacta se mantiene no negativa en todo instante.

Que la eliminación sea lineal quiere decir que, en condiciones constantes, se retira la misma fracción del contenido por unidad de tiempo. No quiere decir que desaparezca una cantidad fija en cada intervalo. A medida que queda menos sustancia disminuye la cantidad absoluta que sale por unidad de tiempo. Por esa razón el descenso exponencial se acerca a cero sin alcanzarlo en un tiempo finito.

La depuración se define en este modelo como el producto del volumen por la constante de eliminación, $CL = kV$, con dimensiones de volumen por tiempo. Con ella la velocidad de eliminación puede escribirse como $CL\cdot C$, lo que interpreta la depuración como el factor que convierte concentración en velocidad de salida. Rowland, Benet y Graham (1973) sistematizaron este concepto en farmacocinética. La expresión no implica que se retire físicamente un volumen de líquido. Indica cuántas unidades de volumen tendrían que vaciarse por completo, por unidad de tiempo, para eliminar la misma cantidad que el sistema elimina a la concentración vigente.

Con volumen constante, dividir el balance por $V$ da la ecuación para la concentración:

Si el volumen variara con el tiempo, la derivada del cociente $A/V$ añadiría el término $-C\,\dot V/V$, ausente en la ecuación anterior. Por eso aplicar esta forma durante cambios importantes de distribución o de volumen exige revisar sus supuestos. La sencillez del balance procede de condiciones declaradas y no de una propiedad general de cualquier concentración medida.

451.3. Solución general y memoria de las entradas

Multiplicar el balance de cantidad por el factor integrante $e^{kt}$ convierte el lado izquierdo en la derivada de $A(t)e^{kt}$. Integrando entre cero y $t$ se obtiene la solución para una condición inicial conocida:

El primer término arrastra la contribución del estado inicial, que se desvanece de forma exponencial. El segundo suma todas las entradas pasadas, cada una ponderada por la fracción que aún no se ha eliminado tras el tiempo $t-s$ transcurrido desde su incorporación. Una entrada reciente pesa más en la cantidad actual que otra antigua de igual magnitud, porque ha tenido menos tiempo para salir.

La consecuencia práctica es que la concentración actual resume una historia. Una medición aislada no informa directamente sobre la entrada del momento, porque contiene aportes de instantes anteriores. A la inversa, un cambio reciente en la entrada puede no haberse expresado todavía en la concentración, ya que el sistema conserva parte de su estado previo.

La integral es una convolución de la entrada con el núcleo $e^{-k\tau}$, que en términos físicos describe la fracción remanente de una incorporación instantánea unitaria. La linealidad permite sumar soluciones. Si $A_1$ y $A_2$ son las respuestas a las entradas $u_1$ y $u_2$ partiendo de cantidad nula, la respuesta a $u_1+u_2$ con la misma condición inicial nula es $A_1+A_2$. Cuando la condición inicial no es nula, su término se cuenta una sola vez y se añade a la suma de las respuestas forzadas.

La superposición deja de valer cuando los parámetros dependen del estado, por ejemplo cuando la eliminación se satura. Aun así conviene calcular primero la predicción lineal, porque ofrece una referencia sencilla contra la cual contrastar los datos. Si una combinación de entradas no reproduce la suma esperada, la discrepancia puede deberse a un error en el registro de las entradas o a una limitación de la regla de eliminación. El desacuerdo por sí solo no indica cuál de las dos explicaciones es la correcta.

451.4. Descenso después de una incorporación instantánea

Considérese una incorporación ideal de 20 unidades de cantidad en un compartimento inicialmente vacío, con volumen 5 y depuración 1. La constante de eliminación vale entonces $k = 1/5 = 0{,}2$ y la concentración inicial es 4:

Una incorporación instantánea se representa como condición inicial o como un salto en la cantidad. No es una entrada finita que actúe durante un paso de un algoritmo numérico. Confundir ambas representaciones hace que la cantidad incorporada dependa artificialmente del tamaño del paso.

Tras 5 unidades de tiempo permanece la fracción $e^{-1}\approx 0{,}367879$ de lo incorporado y la concentración vale aproximadamente 1,471518. A las 10 unidades vale 0,541341. Durante el segundo intervalo de cinco unidades desaparece menos cantidad que durante el primero, aunque la fracción eliminada en cada intervalo sea la misma.

Si se representa el logaritmo natural de la concentración frente al tiempo se obtiene una recta de pendiente $-k$. Con logaritmos decimales la pendiente es $-k/\ln 10$, detalle que conviene declarar porque ambas escalas aparecen en la literatura. La transformación es informativa solo bajo el modelo supuesto. Si el perfil tiene varias fases, si el error de medida depende de la concentración o si los parámetros cambian durante el registro, una recta ajustada en un tramo puede describir apenas una parte del proceso.

El valor numérico de la pendiente depende de la unidad de tiempo elegida. Pasar de horas a minutos divide $k$ por sesenta sin modificar el proceso representado. Esta coherencia dimensional debe asegurarse antes de comparar estimaciones de procedencias distintas.

451.5. Tiempo característico, semivida y aproximación a cero

El tiempo característico es el inverso de la constante de eliminación. En el ejemplo vale 5 unidades y señala el instante en que permanece cerca del 37 % de una incorporación inicial. La semivida responde a otra pregunta, el tiempo necesario para que la cantidad se reduzca a la mitad:

Ambas magnitudes describen la misma velocidad exponencial con convenciones distintas y se relacionan por $t_{1/2} = \tau\ln 2$. Tras dos semividas queda una cuarta parte y tras tres, una octava. El número de semividas necesario para descender bajo una fracción dada depende del criterio de precisión adoptado, porque no existe un momento natural en que el sistema quede vacío.

Si se fija como criterio matemático que permanezca menos del 5 %, el tiempo requerido es $\ln 20/k\approx 14{,}978661$, algo más de cuatro semividas. Para el 1 % se necesitan $\ln 100/k\approx 23{,}025851$ unidades. Estas fracciones son ilustrativas y no constituyen umbrales clínicos. Que una cantidad residual sea relevante o no depende de la relación entre concentración y respuesta, que este modelo no especifica.

La semivida tampoco equivale a la duración de un efecto. La respuesta puede seguir a la concentración de forma inmediata, aparecer con retraso o persistir por procesos posteriores. Sheiner y colaboradores (1979) propusieron un modelo farmacodinámico acoplado a la farmacocinética que separa el componente temporal de la respuesta, mediante un compartimento de efecto unido al plasmático por un proceso de primer orden, de su componente de sensibilidad independiente del tiempo, descrito con la ecuación de Hill. La necesidad de ese acoplamiento impide deducir la duración de una respuesta a partir de la sola constante de eliminación.

Hablar de desaparición completa suele ocultar un criterio operativo. En un cálculo riguroso se indica qué fracción o qué precisión interesa y por qué. Cuando existe un límite analítico de detección, dejar de detectar la sustancia tampoco demuestra que su cantidad sea nula.

451.6. Entrada constante durante un intervalo definido

Supóngase ahora una entrada constante de 2 unidades de cantidad por unidad de tiempo durante 10 unidades, partiendo de un compartimento vacío. La cantidad total incorporada vuelve a ser 20, igual que en el ejemplo anterior, pero el perfil cambia porque la entrada se reparte en el tiempo. Mientras la entrada actúa,

La concentración crece hacia un nivel de equilibrio igual a $u/CL = 2$, pero al cerrar el intervalo solo alcanza $2(1-e^{-2})\approx 1{,}729329$, es decir, el 86 % de ese nivel. El equilibrio es el valor en que entrada y eliminación se compensarían si la entrada continuara indefinidamente. Su existencia no implica que se alcance durante una exposición de duración finita. El tiempo para aproximarse a él lo fija $\tau$ y no el valor de la entrada.

A partir de $t = 10$ la entrada se anula y la concentración desciende desde el valor alcanzado:

En el instante de corte cambia de golpe la derivada, mientras la concentración permanece continua. Esa diferencia entre un salto en la entrada y la continuidad del estado orienta la lectura de registros reales. Un salto instantáneo de concentración solo podría deberse a una incorporación instantánea, a un cambio idealizado de volumen o a un cambio en el procedimiento de medida.

Al comparar este perfil con el de la incorporación instantánea se obtienen dos curvas con la misma cantidad total. Una parte de 4 y desciende. La otra sube gradualmente hasta un máximo de 1,73. La igualdad de cantidad incorporada no implica igualdad de máximos, ni del tiempo que la concentración pasa por encima de un nivel dado, ni de la respuesta farmacodinámica. La comparación de áreas se examina en la sección siguiente.

451.7. Exposición como área y balance acumulado

La exposición durante un intervalo se define como el área bajo la curva de concentración, con dimensiones de concentración por tiempo. Integrando el balance de cantidad entre cero y $T$ y usando $kA = CL\cdot C$ se obtiene una relación entre esa área, la entrada y el cambio del contenido:

La lectura es directa. El lado derecho es la cantidad eliminada hasta $T$, igual a lo que entró más lo que había al comienzo menos lo que todavía permanece. Dividir esa cantidad por la depuración la convierte en exposición acumulada.

Si el sistema parte vacío, la entrada total $D$ es finita y toda la sustancia termina por salir, el área hasta tiempo infinito es $D/CL$. Para las dos entradas de 20 unidades del ejemplo el área total vale 20 unidades de concentración por tiempo, pese a que los perfiles son distintos. La igualdad se deduce del balance y no requiere resolver ninguna de las dos curvas.

Con un horizonte finito la igualdad puede perderse, porque al cierre del seguimiento quedan cantidades distintas sin eliminar. Una entrada tardía aporta menos al área observada antes del cierre y más al área posterior. Comparar áreas parciales sin conocer la historia de entrada puede llevar a confundir diferencias de calendario con diferencias de depuración.

La misma fórmula delimita cuándo la inferencia deja de ser válida. Si existe una vía de eliminación no representada o si la depuración depende del tiempo, la relación debe reformularse. Una variación del volumen modifica la ecuación de concentración, pero no invalida por sí sola este balance integral si la velocidad de eliminación sigue siendo $CL\cdot C$ con depuración constante. El área sigue siendo una integral descriptiva del perfil, pero su interpretación como cantidad dividida por una depuración constante depende del modelo del que se derivó.

451.8. Resolver el área durante y después de la entrada

Para la entrada constante del ejemplo, el área entre cero y diez se obtiene integrando la diferencia entre una constante y una exponencial:

Al terminar la entrada quedan $A(10) = 10(1-e^{-2})\approx 8{,}646647$ unidades de cantidad. Como después no entra más sustancia, el área restante es esa cantidad dividida por la depuración, que vale 8,646647. La suma de ambos tramos devuelve 20 y comprueba la coherencia entre la integración de la concentración y el balance de masa.

La coincidencia numérica entre ciertas cantidades y ciertas áreas se debe únicamente a que la depuración vale 1 en las unidades elegidas. Las dimensiones siguen siendo diferentes, como muestra la tercera columna. Con otra depuración los números dejarían de coincidir y la relación entre ellos se mantendría.

La cola exponencial puede aportar una fracción importante del área total, en este caso el 43 %. Estimarla a partir de pocas mediciones tardías exige conocer la velocidad de descenso. Un error pequeño en la pendiente terminal se traslada a la exposición extrapolada, sobre todo cuando el seguimiento termina pronto. Informar qué proporción del área se observó y qué proporción se extrapoló permite al lector valorar esa dependencia.

El ejercicio ofrece además una comprobación independiente, ya que el área calculada por integración y la calculada por balance deben coincidir. Si no lo hacen, conviene revisar unidades, condición inicial, duración de la entrada y tratamiento del intervalo posterior antes de atribuir la discrepancia a un fenómeno biológico.

451.9. Código con solución analítica e integración numérica

El siguiente programa reproduce todos los valores numéricos del capítulo, incluidos los de las secciones posteriores.

import numpy as np
from scipy.integrate import solve_ivp, quad

# Parámetros sintéticos (unidades arbitrarias)
V, CL, u, T = 5.0, 1.0, 2.0, 10.0
k = CL/V

# Entrada constante durante [0, T]: soluciones analíticas
end_C = u/CL*(-np.expm1(-k*T))
area_during = u/CL*(T-(-np.expm1(-k*T))/k)
area_tail = end_C/k
assert np.isclose(area_during+area_tail, u*T/CL)

def rhs(t, state):
    amount, area = state
    return [u-k*amount, amount/V]

sol = solve_ivp(rhs, [0, T], [0.0, 0.0], rtol=1e-10, atol=1e-12)
assert np.isclose(sol.y[0, -1]/V, end_C, rtol=1e-8)
assert np.isclose(sol.y[1, -1], area_during, rtol=1e-8)
assert np.isclose(u*T-sol.y[0, -1], CL*sol.y[1, -1])
print('k, tiempo caracteristico, semivida', k, 1/k, round(np.log(2)/k, 6))
print('concentracion final', round(end_C, 6))
print('areas parcial, cola, total', round(area_during, 6),
      round(area_tail, 6), round(area_during+area_tail, 6))

# Incorporación instantánea y segundo juego de parámetros
bolus = 20.0
observed = bolus/V*np.exp(-k*5.0)
other_V = 10.0
other_k = -np.log(observed*other_V/bolus)/5.0
other_CL = other_k*other_V
assert np.isclose(bolus/other_V*np.exp(-other_k*5.0), observed)
print('misma concentracion a t=5', round(observed, 6))
print('otro volumen y depuracion', other_V, round(other_CL, 6))
print('C(0) y AUC total de cada modelo', bolus/V, bolus/CL,
      bolus/other_V, round(bolus/other_CL, 4))

numerical_area, _ = quad(lambda t: bolus/V*np.exp(-k*t), 0, np.inf)
assert np.isclose(numerical_area, bolus/CL)

# Sensibilidad: d ln C / dV cambia de signo en t = V/CL
dlnC_dV = lambda t: -1/V + CL*t/V**2
print('dlnC/dV en t=2, 5, 8', [round(dlnC_dV(t), 4) for t in (2, 5, 8)])

# Euler frente a la transición exacta por paso
exact = bolus/V*np.exp(-k*5.0)
for dt in [1.0, 0.2, 0.05]:
    A_eu, A_ex = bolus, bolus
    for _ in range(round(5.0/dt)):
        A_eu += dt*(-k*A_eu)
        A_ex *= np.exp(-k*dt)
    print('dt', dt, 'Euler', round(A_eu/V, 6),
          'error relativo %', round(100*(A_eu/V-exact)/exact, 2),
          'exacta', round(A_ex/V, 6))

# Primer momento: incorporación instantánea y entrada de duración T
def C_inf(t):
    if t <= T:
        return u/CL*(1-np.exp(-k*t))
    return end_C*np.exp(-k*(t-T))
auc = quad(C_inf, 0, T)[0] + quad(C_inf, T, np.inf)[0]
aumc = quad(lambda t: t*C_inf(t), 0, T)[0] + \
       quad(lambda t: t*C_inf(t), T, np.inf)[0]
print('tiempo medio, instantanea y entrada de 10', 1/k, round(aumc/auc, 6))

# Entrada sinusoidal: amplitud y desfase tras el transitorio
u_mean, u_amp, w = 2.0, 1.0, 0.2
amp = (u_amp/V)/np.hypot(k, w)
phase = np.arctan2(w, k)
s = solve_ivp(lambda t, A: [u_mean+u_amp*np.sin(w*t)-k*A[0]],
              [0, 200], [0.0], t_eval=np.linspace(150, 200, 20001),
              rtol=1e-10, atol=1e-12)
C_s = s.y[0]/V
print('amplitud analitica y numerica', round(amp, 6),
      round((C_s.max()-C_s.min())/2, 6))
print('desfase en grados y en tiempo', round(np.degrees(phase), 3),
      round(phase/w, 4))
print('atenuacion respecto al equilibrio cuasiestatico',
      round(amp/(u_amp/CL), 6))

Integrar el área como un estado adicional tiene una función de control, porque permite contrastar el resultado numérico con dos expresiones analíticas independientes. El tramo posterior a la entrada se resuelve de forma exacta mediante la cola exponencial.

La tolerancia del integrador acota el error numérico local según el algoritmo empleado y no representa la incertidumbre biológica de los parámetros. Una solución computacional muy precisa puede corresponder a un modelo inadecuado para los datos. Verificar que las ecuaciones se implementaron bien y evaluar si esas ecuaciones describen el fenómeno son tareas distintas.

451.10. Una sola concentración admite parámetros diferentes

Tras la incorporación instantánea, una medición en $t=5$ da aproximadamente 1,471518. El modelo original explica ese valor con volumen 5 y depuración 1. Es posible construir otro, con volumen 10 y depuración cercana a 0,613706, que produce exactamente la misma concentración en ese instante. Basta despejar la constante de eliminación del segundo modelo a partir de la ecuación $C(5) = (20/V)\,e^{-5k}$, lo que da $k\approx 0{,}061371$.

Una sola ecuación observacional con dos incógnitas admite infinitas soluciones. El problema no se resuelve midiendo ese mismo punto con mayor precisión, porque lo que falta son observaciones que distingan entre combinaciones. Los dos modelos difieren en todo lo demás. El primero predice una concentración inicial de 4 y un área total de 20, el segundo una concentración inicial de 2 y un área total de 32,59. Una medición temprana y otra tardía bastarían para separarlos, siempre que la cantidad incorporada y el modelo de observación sean conocidos. Si la cantidad incorporada también es incierta aparecen nuevas combinaciones compatibles.

La literatura distingue dos situaciones. La identificabilidad estructural, noción formulada por Bellman y Åström (1970), pregunta si los parámetros quedan determinados de forma única por un registro ideal, continuo y sin error, de las variables observadas. La identificabilidad práctica pregunta si pueden estimarse con precisión aceptable a partir de los datos efectivamente disponibles. Raue y colaboradores (2009) señalan que una falta de identificabilidad estructural es independiente de la exactitud de los datos y no se corrige refinando las mediciones existentes, sino con una medición cualitativamente nueva. La falta de identificabilidad práctica, en cambio, puede resolverse con más datos, datos de mejor calidad o tiempos de muestreo mejor elegidos.

En el ejemplo, con dosis conocida y un perfil completo, volumen y depuración son estructuralmente identificables. La ambigüedad procede de un diseño con un único punto. Un conjunto de parámetros identificable en principio puede resultar difícil de estimar si las muestras se concentran en un tramo poco informativo. Separar ambos problemas ayuda a decidir si hace falta otra clase de dato o simplemente reducir el ruido.

En un estudio real la concentración medida se refiere a una fracción o matriz biológica determinada, con la que debe corresponderse el volumen del modelo. Mezclar mediciones de sustancias, fracciones o procedimientos analíticos diferentes sin ajustar el modelo de observación puede generar cambios aparentes de parámetros que en realidad pertenecen al sistema de medida.

451.11. Sensibilidad a volumen y depuración

Para una incorporación instantánea conocida $D$, el logaritmo de la concentración es

Sus derivadas respecto de los parámetros son

La primera es negativa y crece en valor absoluto con el tiempo transcurrido, de modo que las muestras tardías son las más sensibles a la depuración. La segunda combina dos efectos de signo opuesto. Aumentar el volumen diluye la cantidad inicial, lo que baja la concentración, y con depuración fija también reduce la constante de eliminación, lo que hace más lento el descenso. Ambos efectos se cancelan exactamente en $t = V/CL = \tau$. En el ejemplo la derivada vale −0,12 en $t=2$, cero en $t=5$ y +0,12 en $t=8$. Antes del tiempo característico un volumen mayor reduce la concentración y después la aumenta.

El área total no depende del volumen cuando se mantienen la cantidad incorporada y la depuración. El perfil puede cambiar de forma apreciable sin que cambie la exposición total. En ese escenario sería incorrecto leer una concentración temprana más baja como prueba de una exposición menor.

Aumentar la depuración con volumen fijo acelera la eliminación y reduce el área total. Bajo una entrada constante sostenida, además, reduce la concentración de equilibrio $u/CL$. El tiempo necesario para acercarse a ese equilibrio depende en cambio del cociente $CL/V$. Nivel final y velocidad de aproximación aportan, por tanto, información diferente sobre los parámetros.

Esta dependencia temporal de la sensibilidad explica que el momento de muestreo determine qué parámetro se estima mejor. Un diseño concentrado en tiempos tempranos informa sobre todo del volumen, porque allí la sensibilidad a la depuración es casi nula. En la cola ambas sensibilidades crecen con el tiempo y se vuelven casi proporcionales, de modo que esas muestras informan sobre la constante $k = CL/V$ y separan la depuración solo si otras muestras fijan el volumen. Una muestra cercana a $\tau$ apenas aporta información sobre el volumen. La elección de los tiempos debería responder a la pregunta planteada.

451.12. Discretización y conservación de la positividad

El método de Euler explícito sustituye la derivada por un cociente de diferencias finitas. Sin entrada, cada paso multiplica la cantidad por $1-k\Delta t$:

Para conservar cantidades no negativas ese factor no puede ser negativo, lo que exige $k\Delta t\le 1$. Con la constante del ejemplo, cualquier paso mayor que 5 unidades produce cantidades negativas. Para $k\Delta t>2$ la iteración oscila con amplitud creciente. Ninguno de esos comportamientos pertenece al modelo continuo. Son artefactos del algoritmo.

Respetar la condición de positividad no garantiza exactitud. Al integrar hasta $t=5$, el método da 1,310720 con paso 1, 1,441587 con paso 0,2 y 1,464129 con paso 0,05, frente al valor exacto 1,471518. Los errores relativos son −10,93 %, −2,03 % y −0,50 %. Reducir el paso cuatro veces, de 0,2 a 0,05, divide el error por algo más de cuatro, comportamiento esperable en un método de primer orden. La comprobación no requiere datos externos, porque se apoya en una solución exacta conocida.

En este modelo lineal existe además una transición exacta para entrada constante durante cada paso:

El primer término propaga el estado y el segundo integra la entrada del intervalo. Con esta regla el resultado coincide con la solución analítica para cualquier tamaño de paso, como muestra la última columna de la salida del programa. El único supuesto que conserva es que la entrada sea constante dentro de cada intervalo.

Los cambios de entrada deben situarse en sus tiempos reales. Si se desplazan al borde de una malla demasiado gruesa puede alterarse la cantidad total incorporada. Verificar el balance acumulado detecta ese problema y permite distinguir un error de calendario de un error en la regla de eliminación.

451.13. Qué cambia si la eliminación deja de ser lineal

La proporcionalidad entre cantidad y salida falla cuando la velocidad de eliminación depende de la concentración de forma no lineal. El ejemplo clásico es la cinética de Michaelis y Menten,

en la que la velocidad crece casi linealmente a concentraciones bajas y se aproxima a un máximo $V_{\max}$ a concentraciones altas. La fracción eliminada por unidad de tiempo deja de ser constante y la eliminación de primer orden aparece como el límite de concentraciones pequeñas, con constante aparente $V_{\max}/K_m$.

Wagner (1973) analizó las propiedades de esta ecuación y de su forma integrada en farmacocinética. Mostró que las curvas de concentración tienen un tramo que parece lineal sin serlo, cuya pendiente aparente depende de la concentración inicial y, por tanto, de la dosis. Señaló también que en estas condiciones la depuración plasmática cambia con la dosis y que analizar estos datos con modelos lineales distorsiona los parámetros estimados.

La primera consecuencia es que una semivida única puede dejar de describir el perfil completo. La segunda es que falla la superposición, de modo que duplicar la entrada no duplica necesariamente la concentración en cada instante ni el área total. Ambas consecuencias deben deducirse del nuevo balance y no introducirse como correcciones intuitivas sobre la solución exponencial.

El modelo lineal puede seguir siendo una aproximación aceptable en un intervalo limitado de concentraciones. Justificarla exige saber si las observaciones abarcan el intervalo donde aparecen desviaciones relevantes, porque un buen ajuste dentro de una ventana estrecha no garantiza la extrapolación a entradas mucho mayores.

La depuración puede variar además con el tiempo por un proceso externo o por adaptación del sistema. En ese caso el descenso refleja la integral de una velocidad variable. Una pendiente media puede resumir el tramo observado pero pierde su interpretación como constante estable. El análisis de residuos y la comparación entre periodos ayudan a detectar la incompatibilidad. En este capítulo se mantiene la eliminación lineal para que todos los cálculos sean verificables. Los capítulos siguientes añadirán distribución y respuesta.

451.14. Tiempo medio de permanencia y momentos de la curva

El área bajo la curva resume la exposición, pero no indica cuándo se concentra. Para recuperar información temporal puede calcularse el primer momento del perfil, la integral de $t\,C(t)$, y dividirlo por el área. El cociente es el tiempo medio de la distribución normalizada de exposición:

Yamaoka, Nakagawa y Uno (1978) describieron el uso de estos momentos estadísticos, el área, el tiempo medio de residencia y su varianza, para caracterizar curvas de concentración tras una dosis única y relacionarlos con los procesos de disposición.

Para una incorporación instantánea con eliminación exponencial el cociente vale $1/k$, 5 unidades en el ejemplo. Que coincida con el tiempo característico se deriva de la forma exponencial y no significa que cada unidad de sustancia permanezca exactamente ese tiempo. El modelo describe una distribución exponencial de tiempos de salida, cuya media es $\tau$.

Cuando la entrada se reparte uniformemente entre 0 y 10, el tiempo medio de incorporación es 5 y la eliminación añade en promedio otras 5 unidades de permanencia. El centro temporal de la exposición, medido desde el inicio, queda entonces en 10, valor que la integración numérica confirma. El área total es la misma que en el caso instantáneo, pero su localización en el tiempo se ha desplazado.

La aditividad se demuestra intercambiando el orden de integración en la solución por convolución. Cada porción de entrada tiene su propio tiempo de incorporación y luego sigue el mismo núcleo de eliminación, de modo que la media total es la suma de la media de la entrada y la media del núcleo, siempre que ambos momentos existan y el sistema sea lineal.

La distinción es útil al comparar perfiles con igual área. Una exposición más tardía puede coincidir con otras condiciones del sistema y asociarse a una respuesta distinta. El primer momento no contiene esa respuesta, pero conserva información temporal que el área por sí sola pierde. En un análisis aplicado habría que establecer si un retraso observado procede de la entrada, de la distribución o de la medición antes de atribuirlo a una eliminación lenta.

451.15. Una entrada fluctuante y su filtrado

El compartimento puede recibir también una entrada que oscila de forma suave en torno a un valor positivo, $u(t) = \bar u + u_a\sin(\omega t)$. Se toman $\bar u = 2$, $u_a = 1$ y $\omega = 0{,}2$, de modo que la entrada nunca es negativa. Una vez extinguido el transitorio inicial, la concentración oscila alrededor del equilibrio correspondiente a la entrada media, $\bar u/CL = 2$, con amplitud y desfase

Con los valores elegidos la amplitud es 0,707107 y el desfase de 45°, que equivale a un retraso de $\varphi/\omega\approx 3{,}93$ unidades de tiempo. Si el sistema siguiera la entrada de manera instantánea, su amplitud sería $u_a/CL = 1$. El compartimento atenúa la fluctuación en un factor $k/\sqrt{k^2+\omega^2}\approx 0{,}71$ y la retrasa, porque acumula parte de las entradas anteriores. En este ejemplo el retraso de la concentración no requiere ningún proceso farmacodinámico, ya que surge del propio balance de masa.

El comportamiento depende de la comparación entre $\omega$ y $k$. Si la entrada varía mucho más despacio que la eliminación, la concentración sigue casi en tiempo real al equilibrio asociado a cada valor de entrada. Si varía mucho más deprisa, las oscilaciones de concentración se reducen a una pequeña fluctuación alrededor de la media. Describir una entrada como variable no basta para predecir el efecto sobre la concentración.

El ejercicio plantea también un problema de observación. Medir siempre en la misma fase de la oscilación puede producir una serie aparentemente constante. Medir en fases distintas puede aumentar la variabilidad sin que haya cambiado ningún parámetro. Solo el conocimiento conjunto del calendario de entrada y del calendario de muestreo permite distinguir esas posibilidades.

Las fórmulas corresponden a una entrada idealizada y a un sistema lineal estable. No permiten deducir calendarios de administración para ninguna sustancia real. Su función es mostrar qué transformaciones temporales produce el balance antes de añadir mecanismos de respuesta.

451.16. Incertidumbre de parámetros y precisión del resultado

La solución analítica permite estudiar cómo se propaga la incertidumbre de los parámetros a una predicción. Para el área total, $D/CL$, un error relativo pequeño en la depuración se traduce en un error relativo de igual magnitud y signo contrario en el área, si la cantidad incorporada se conoce. La incertidumbre del volumen no afecta a esa área bajo los supuestos del modelo.

Para una concentración puntual el patrón es distinto. Intervienen volumen y depuración con pesos que cambian en el tiempo, como mostró la sección 451.11. Las estimaciones de ambos parámetros suelen estar además correlacionadas, porque distintas combinaciones pueden explicar los datos casi igual de bien. Propagar cada error por separado e ignorar esa correlación puede inflar o reducir artificialmente la incertidumbre de la predicción.

Una estrategia habitual consiste en generar conjuntos de parámetros compatibles con los datos y calcular el perfil correspondiente a cada uno. La dispersión resultante representa la incertidumbre dentro de la familia de modelos elegida. No incorpora la posibilidad de que falte un compartimento o de que la eliminación no sea lineal. Esa incertidumbre estructural solo puede explorarse comparando formulaciones alternativas.

Los resultados deben comunicarse con una precisión acorde con estas fuentes. Los seis decimales de este capítulo sirven para comprobar operaciones deterministas. En una estimación empírica, el número de cifras defendibles dependería de la medición, del diseño y del ajuste. Distinguir ambas situaciones evita confundir reproducibilidad aritmética con conocimiento preciso de un proceso biológico.

451.17. De un ejercicio correcto a una interpretación defendible

Los ejemplos de este capítulo quedan determinados por la cantidad incorporada, el calendario de entrada, el volumen, la depuración y la condición inicial. Con esos datos pueden calcularse concentraciones, exposiciones, tiempos característicos y momentos. La resolución no informa sobre beneficio, efectos adversos ni decisiones clínicas, porque ninguna de esas variables forma parte del sistema.

Una interpretación aplicada requeriría establecer qué se midió, cómo se registraron las entradas y si los parámetros pueden considerarse constantes durante el periodo estudiado, además de examinar, cuando corresponda, la distribución, la formación de productos activos y la relación con el lugar donde se produce la respuesta.

Dos comparaciones del capítulo resumen lo que conserva y lo que pierde cada resumen. Dos entradas con la misma cantidad total produjeron la misma exposición total y perfiles muy distintos. Dos juegos de parámetros produjeron la misma concentración en un instante y exposiciones totales que difieren en más de un 60 %.

El balance ofrece un criterio concreto para revisar explicaciones. Toda cantidad que desaparece debe corresponder a una salida o a una transferencia representada en el modelo, y toda concentración debe referirse a una cantidad y a un volumen definidos. Cuando esas relaciones están explícitas, los cálculos permiten identificar qué datos faltan y qué parte de una inferencia descansa en supuestos aún no contrastados. Una predicción hecha para un tiempo no utilizado en la estimación permite poner a prueba parte de esa interpretación, siempre que su discrepancia se compare con la incertidumbre prevista y con el registro de entradas correspondiente.

Referencias

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