Múltiples compartimentos, adherencia y exposición variable

452.1. Una concentración puede ocultar una redistribución

Cuando la concentración medida en una región disminuye, no toda la cantidad que deja de estar allí ha salido del organismo. Una parte puede haberse desplazado hacia otra región desde la cual regresará más tarde. Si ese intercambio transcurre en una escala de tiempo comparable a la de las mediciones, un modelo de un solo compartimento confunde distribución y eliminación en una única pendiente. Los parámetros estimados con él heredan esa mezcla.

El modelo de dos compartimentos distingue una cantidad central y otra periférica. Los nombres indican la posición que ocupan en la estructura matemática. La entrada y la medición se ubican en el compartimento central, mientras que el periférico solo intercambia sustancia con él. Ninguno de los dos corresponde por definición a un órgano concreto ni al lugar donde se produce un efecto farmacodinámico.

Benet (1972) formuló un tratamiento general de los modelos mamilares lineales, en los que un compartimento central se conecta con uno o más compartimentos periféricos y la eliminación puede ocurrir desde cualquiera de ellos. Este capítulo trabaja con el caso más sencillo de esa familia: dos compartimentos, parámetros ficticios y eliminación exclusivamente central. La restricción permite resolver el perfil en forma cerrada y comprobar balances exactos. Quedan fuera la eliminación periférica, la unión saturable y los parámetros que cambian con el tiempo, situaciones que exigen otras expresiones.

El capítulo plantea además una pregunta sobre las entradas. Un perfil observado depende de cuánto entró y en qué momento, además de cómo se distribuyó y eliminó la sustancia. Una medición aislada puede ser compatible con historias de incorporación muy diferentes. Esta ambigüedad pesa especialmente cuando se pretende inferir adherencia terapéutica a partir de una concentración sin información suficiente sobre el calendario de tomas, la absorción y las condiciones del muestreo.

452.2. Balances de cantidad con intercambio

Sean $A_c$ y $A_p$ las cantidades central y periférica, con volúmenes $V_c$ y $V_p$, de modo que $C_c=A_c/V_c$ y $C_p=A_p/V_p$. La depuración central $CL$ elimina sustancia en proporción a $C_c$. La depuración intercompartimental $Q$ multiplica la diferencia de concentraciones y fija el flujo neto entre ambas regiones. Con una entrada $u(t)$ en el compartimento central, los balances son

El término de intercambio aparece con signo opuesto en ambas ecuaciones. Transferir sustancia cambia su ubicación sin modificar la cantidad total, de manera que la única salida del sistema completo es la eliminación central. Cualquier implementación numérica debe respetar esa propiedad, que más adelante se usará como prueba de consistencia.

Para el ejemplo se fijan $V_c=4$, $V_p=8$, $CL=0{,}8$ y $Q=1{,}2$, en unidades abstractas de cantidad, volumen y tiempo. Las depuraciones tienen dimensión de volumen por unidad de tiempo, de modo que los cocientes siguientes son constantes de primer orden con dimensión de inverso del tiempo:

Expresadas en cantidades, las ecuaciones adoptan forma matricial:

El primer elemento de la diagonal reúne la eliminación y la transferencia hacia la periferia. El segundo corresponde a la salida periférica de regreso al centro. Los coeficientes fuera de la diagonal son positivos porque representan lo que cada región recibe de la otra. Una matriz cuyos elementos no diagonales son no negativos garantiza que las cantidades permanezcan no negativas cuando la entrada y el estado inicial lo son, propiedad indispensable si las variables representan masas.

452.3. Comprobar el balance total

Al sumar ambas ecuaciones, los términos de intercambio se cancelan:

Si el sistema parte vacío y se integra entre cero y un tiempo $T$, se obtiene

La cantidad eliminada hasta $T$ es la incorporada menos la que permanece en ambas regiones. Dividida por $CL$, da el área bajo la concentración central hasta ese instante. El cálculo no requiere integrar la curva por tramos.

El remanente debe incluir la cantidad periférica. Si se restara solo la central, se atribuiría a eliminación una cantidad que sigue almacenada fuera de la región medida y el área quedaría sobrestimada. En los calendarios de la sección 452.8, la periferia contiene alrededor del 72 % de lo que queda dentro del sistema al tiempo 24, de modo que ese error distaría de ser menor.

Cuando la entrada total es finita y ambas cantidades tienden a cero, el área central completa es igual a la cantidad incorporada dividida por $CL$. La distribución modifica la forma de la curva sin alterar esa identidad, siempre que la única salida sea central. Si existiera eliminación periférica, una parte de la sustancia abandonaría el sistema sin pasar por el término $CL\,C_c$ y la relación tendría que derivarse de nuevo.

La comprobación tiene un valor práctico, porque un signo equivocado en el intercambio o un volumen omitido al pasar de cantidad a concentración pueden generar curvas suaves y verosímiles que violan la conservación de masa.

452.4. Dos velocidades observadas

Los autovalores de la matriz son $-0{,}6$ y $-0{,}05$. Su suma coincide con la traza ($-0{,}65$) y su producto con el determinante ($0{,}03$). Tras una incorporación instantánea de ocho unidades en el compartimento central, la concentración central es

Las amplitudes provienen de dos condiciones iniciales. En $t=0$ la concentración vale $8/4=2$, de manera que ambas suman 2. La pendiente inicial es $-(k_{10}+k_{12})\,C_c(0)=-1$, porque al comienzo la periferia está vacía y todavía no devuelve sustancia. El sistema $A+B=2$, $0{,}6A+0{,}05B=1$ tiene como solución $A=18/11$ y $B=4/11$. Ambas amplitudes son positivas, de modo que la concentración central que sigue a una incorporación central decrece en forma monótona. Este hecho se utilizará al localizar los máximos.

El perfil combina un componente rápido y otro lento. Con el tiempo, el rápido se vuelve despreciable y la pendiente del logaritmo de la concentración tiende a $-0{,}05$. La semivida terminal es $\ln 2/0{,}05\approx 13{,}86$ unidades de tiempo, mientras que la asociada a $k_{10}$ sería $\ln 2/0{,}2\approx 3{,}47$. La diferencia no es contradictoria. La fase terminal refleja el sistema acoplado y se prolonga porque el retorno periférico sigue alimentando el compartimento desde el cual ocurre la eliminación.

Atribuir toda la pendiente terminal a la eliminación central borraría esa distinción. Tampoco corresponde asignar cada exponencial a un órgano. Los modos exponenciales son combinaciones de cantidades que evolucionan con las velocidades propias de la matriz. Darles una lectura anatómica exige información que el perfil no contiene.

La exponencial de la matriz aplicada al estado inicial reproduce los valores de la tabla. Esa coincidencia entre dos procedimientos independientes detecta errores de implementación, aunque no valida el modelo para ninguna sustancia real.

452.5. Misma concentración central, estados internos distintos

Considérense dos sistemas con los mismos parámetros y una cantidad central de cuatro unidades, es decir, con concentración central igual a uno. En el primero la periferia está vacía, mientras que en el segundo contiene ocho unidades. Una medición central instantánea no distingue entre ambos.

Sin nueva entrada, la derivada de la cantidad central es $-0{,}5\cdot 4=-2$ en el primer sistema y $-2+0{,}15\cdot 8=-0{,}8$ en el segundo. Divididas por el volumen central, equivalen a derivadas de concentración de $-0{,}5$ y $-0{,}2$ por unidad de tiempo. En el segundo sistema el retorno periférico compensa el 60 % de la salida central. Por eso las concentraciones futuras divergen aunque el valor presente y los parámetros sean idénticos.

La concentración central aislada no constituye, por tanto, el estado completo del modelo. Para predecir su evolución hace falta conocer la cantidad periférica o la historia de entradas que permite reconstruirla. El problema difiere de la incertidumbre paramétrica, puesto que aquí los parámetros se conocen sin error.

Una segunda medición separada por un intervalo suficiente puede discriminar los dos estados si es precisa y si se conocen las entradas intermedias. Cuando entra sustancia sin quedar registrada, la diferencia observada puede atribuirse por error a la cantidad periférica.

452.6. Entradas regulares, agrupadas y omitidas

Se comparan tres calendarios sintéticos con incorporaciones instantáneas de cuatro unidades. El calendario regular sitúa las entradas en los tiempos 0, 4, 8, 12, 16 y 20. El agrupado conserva seis entradas, pero las reúne en pares, en los tiempos 0, 1, 9, 10, 18 y 20. El tercero repite el regular y omite la entrada del tiempo 12.

Los dos primeros incorporan veinticuatro unidades y, por el balance de la sección 452.3, su área central total es $24/0{,}8=30$. El tercero incorpora veinte unidades y su área total es 25. Estas cifras se deducen sin conocer la forma de las curvas.

La forma importa, en cambio, para otros resultados. El máximo de concentración central entre 0 y 24 es 1,600732 en el calendario regular, 1,853913 en el agrupado y 1,472122 en el que tiene una omisión. Igual área total no implica igual perfil, ya que agrupar entradas eleva algunos máximos y alarga los intervalos sin incorporación.

Estos calendarios son construcciones de laboratorio matemático. No representan pautas de administración ni permiten juzgar la conducta de una persona. Muestran que la cantidad total, su distribución en el tiempo y el momento de observación son dimensiones diferentes. Un porcentaje global de cumplimiento pierde la segunda si no registra cuándo ocurrió cada entrada. La farmacometría ha empleado historias de dosificación simuladas como entrada de modelos farmacocinéticos para comparar la exposición interna bajo distintos patrones de toma; Hughes (2008), por ejemplo, aplicó ese procedimiento a formulaciones de risperidona y oxibutinina.

Cuánto cambiaría una respuesta tras la omisión es otra pregunta, que requiere una relación farmacodinámica ausente del modelo actual.

452.7. Código de perfiles y exposición acumulada

import numpy as np
from scipy.linalg import expm
from scipy.integrate import quad

# Parámetros sintéticos (unidades abstractas)
Vc, Vp, CL, Q = 4.0, 8.0, 0.8, 1.2
k10, k12, k21 = CL/Vc, Q/Vc, Q/Vp            # 0.2, 0.3, 0.15
M = np.array([[-(k10 + k12), k21],
              [k12,          -k21]])
amount = 4.0
calendarios = {'regular':  [0, 4, 8, 12, 16, 20],
               'agrupado': [0, 1, 9, 10, 18, 20],
               'omision':  [0, 4, 8, 16, 20]}

def estado(t, tiempos, dosis=amount):
    """Cantidades (Ac, Ap) en t; una entrada que coincide con t ya se cuenta."""
    return sum((expm(M*(t - s)) @ np.array([dosis, 0.0])
                for s in tiempos if t >= s), np.zeros(2))

def Cc(t, tiempos, dosis=amount):
    return estado(t, tiempos, dosis)[0]/Vc

assert np.allclose(np.sort(np.linalg.eigvals(M)), [-0.6, -0.05])

for nombre, tiempos in calendarios.items():
    resto = estado(24.0, tiempos)
    auc_balance = (len(tiempos)*amount - resto.sum())/CL
    # comprobación independiente: integración numérica por tramos
    cortes = sorted(set(tiempos) | {24.0})
    auc_num = sum(quad(lambda t: Cc(t, tiempos), a, b)[0]
                  for a, b in zip(cortes[:-1], cortes[1:]))
    assert np.isclose(auc_balance, auc_num, rtol=1e-8)
    malla = np.unique(np.r_[np.linspace(0, 24, 2401), tiempos])
    perfil = np.array([Cc(t, tiempos) for t in malla])
    assert np.all(perfil >= 0)
    print(f"{nombre:9s} C24={resto[0]/Vc:.6f} AUC0-24={auc_balance:.6f} "
          f"AUCtotal={len(tiempos)*amount/CL:.1f} Cmax={perfil.max():.6f} "
          f"(t={malla[perfil.argmax()]:g}) Ac24={resto[0]:.4f} Ap24={resto[1]:.4f}")

# Igualar exactamente la concentración final del calendario agrupado
f = Cc(24, calendarios['regular'])/Cc(24, calendarios['agrupado'])
assert np.isclose(Cc(24, calendarios['agrupado'], amount*f),
                  Cc(24, calendarios['regular']))
print(f"factor={f:.9f}  AUCtotal reescalada={30*f:.6f}")

# Solución cerrada tras ocho unidades
for t in [0, 1, 5, 10, 20]:
    exacta = 2*(9/11*np.exp(-0.6*t) + 2/11*np.exp(-0.05*t))
    assert np.isclose(Cc(t, [0], 8.0), exacta)

# Recuperación de constantes a partir de un perfil ideal
A, B, l1, l2 = 18/11, 4/11, 0.6, 0.05
salida_central = (A*l1 + B*l2)/(A + B)       # k10 + k12
k21_r = l1 + l2 - salida_central
k10_r = l1*l2/k21_r
k12_r = salida_central - k10_r
print("recuperadas", round(k10_r, 6), round(k12_r, 6), round(k21_r, 6),
      "Vc", 8.0/(A + B))

# Igual concentración central, distinto estado periférico
for Ap in (0.0, 8.0):
    dA = (M @ np.array([4.0, Ap]))[0]
    print(f"Ap={Ap:g}: dAc/dt={dA:+.2f}  dCc/dt={dA/Vc:+.2f}")

# Estado estacionario con entrada constante de 1 y áreas de ambas regiones
ss = np.linalg.solve(-M, np.array([1.0, 0.0]))
print("estacionario Ac, Ap =", ss, " Cc, Cp =", ss[0]/Vc, ss[1]/Vp)
auc_c = quad(lambda t: (expm(M*t) @ [8.0, 0])[0]/Vc, 0, 1000, limit=400)[0]
auc_p = quad(lambda t: (expm(M*t) @ [8.0, 0])[1]/Vp, 0, 1000, limit=400)[0]
print(f"AUC central={auc_c:.6f}  AUC periférica={auc_p:.6f}")

Salida obtenida con NumPy 2.5.3 y SciPy 1.18.1:

regular   C24=0.655495 AUC0-24=18.386624 AUCtotal=30.0 Cmax=1.600732 (t=20) Ac24=2.6220 Ap24=6.6687
agrupado  C24=0.668926 AUC0-24=18.397350 AUCtotal=30.0 Cmax=1.853913 (t=10) Ac24=2.6757 Ap24=6.6064
omision   C24=0.555101 AUC0-24=15.383321 AUCtotal=25.0 Cmax=1.472122 (t=20) Ac24=2.2204 Ap24=5.4729
factor=0.979921848  AUCtotal reescalada=29.397655
recuperadas 0.2 0.3 0.15 Vc 4.0
Ap=0: dAc/dt=-2.00  dCc/dt=-0.50
Ap=8: dAc/dt=-0.80  dCc/dt=-0.20
estacionario Ac, Ap = [ 5. 10.]  Cc, Cp = 1.25 1.25
AUC central=10.000000  AUC periférica=10.000000

Cada incorporación se propaga desde su tiempo de entrada mediante la exponencial de la matriz y las contribuciones se suman, operación legítima por la linealidad del sistema. Cuando una medición coincide exactamente con una incorporación, la función devuelve el valor inmediatamente posterior. Fijar esa convención evita discrepancias artificiales entre implementaciones que traten de otro modo el instante del salto.

El área hasta el tiempo 24 se calcula por balance y se contrasta con la integración numérica de la concentración en cada tramo entre entradas. Ambos valores coinciden con una tolerancia relativa de $10^{-8}$, lo que confirma a la vez la identidad de la sección 452.3 y la implementación. El máximo se busca en una malla que incluye todos los tiempos de entrada. Como la respuesta central a cada incorporación decrece monótonamente, la suma de respuestas también decrece entre entradas y el máximo ocurre justo después de alguna de ellas. Se alcanza en el tiempo 20 en los calendarios regular y con omisión, mientras que en el agrupado ocurre en el tiempo 10.

452.8. Comparar lo observado al cerrar el seguimiento

Al tiempo 24, la concentración del calendario agrupado supera a la del regular en un 2 % y su área hasta ese instante en un 0,06 %. Un resumen hecho al cierre describiría ambos perfiles como casi idénticos, aunque sus máximos difieren en un 16 %.

En los tres casos queda una cantidad apreciable dentro del sistema. En el calendario regular son unas 9,29 unidades, de las cuales 6,67 se encuentran en la periferia. La diferencia entre el área total y el área hasta 24, que en ese calendario vale 11,61, corresponde a la exposición futura que generará ese remanente ($9{,}29/0{,}8$). La concentración final, en cambio, no informa por sí sola cómo se reparte el remanente entre regiones.

A la inversa, dos perfiles con áreas parciales parecidas pueden tener áreas totales distintas si difieren sus remanentes o sus depuraciones. El horizonte de observación forma parte de la definición de exposición. Un área informada sin sus límites temporales es una magnitud incompleta.

Nada de lo anterior permite concluir equivalencia de respuesta. Una relación saturable podría ser poco sensible a diferencias entre máximos si ambos se sitúan cerca de la saturación, mientras que una respuesta con demora integraría las diferencias de otra manera. El perfil completo conserva la información necesaria para explorar ambas posibilidades sin adelantar una conclusión farmacodinámica.

452.9. Igualar exactamente una medición aislada

La linealidad permite multiplicar todas las incorporaciones del calendario agrupado por un mismo factor para que su concentración al tiempo 24 coincida exactamente con la del calendario regular. El factor es 0,979921848. La historia reescalada produce el mismo valor final, incorpora 23,52 unidades en lugar de 24 y tiene un área total de 29,397655.

El contraste descarta que la ambigüedad se deba solo al error analítico. Aun con una medición exacta, historias distintas generan el mismo número.

El reescalado demuestra falta de identificación desde un punto. No propone compensar entradas ni constituye una regla aplicable a medicamentos. En una situación real, cantidades y tiempos deberían conocerse por fuentes independientes o estimarse con un diseño capaz de acotar sus posibilidades. Barrière, Li y Nekka (2011) formularon este problema inverso para un modelo poblacional de imatinib. Simularon concentraciones en un punto de muestreo bajo una amplia gama de perfiles de cumplimiento y emplearon una regla de decisión bayesiana para asignar el perfil más probable a un valor observado. Su planteamiento entrega probabilidades sobre las historias compatibles con la medición, en coherencia con la ambigüedad que muestra el ejemplo sintético.

Que una medición sea compatible con un calendario regular tampoco demuestra que ese calendario haya ocurrido. La inferencia inversa debe considerar otras historias plausibles. Si el modelo excluye por construcción las entradas irregulares, el ajuste puede parecer preciso solo porque la especificación no admite alternativas que los datos nunca llegaron a descartar.

452.10. Adherencia, entrada efectiva y oportunidades de registro

La adherencia describe una relación entre una conducta y un plan acordado. Vrijens y colaboradores (2012) propusieron una taxonomía que distingue el inicio del tratamiento, su implementación y su discontinuación. La implementación se define como el grado en que la dosificación real del paciente corresponde a la pauta prescrita, desde el inicio hasta la última dosis. A esa fase pertenecen los calendarios de la sección 452.6. La entrada $u(t)$ del modelo es, en cambio, una magnitud de la ecuación de balance. Ambas se relacionan sin ser idénticas. Una toma registrada puede no traducirse en la entrada central supuesta si cambian la absorción, la disponibilidad del fármaco o las condiciones de administración.

Un registro de dispensación o de apertura de un envase tampoco demuestra que la sustancia se haya incorporado en un momento determinado. Un relato retrospectivo aporta información acompañada de su propia incertidumbre temporal. La concentración constituye otra fuente, con las ambigüedades ya descritas. Integrar estas fuentes exige reconocer qué observa cada una.

Las mediciones programadas añaden un sesgo particular. Se ha denominado adherencia de bata blanca al aumento de las tomas en torno a las consultas, fenómeno que Modi y colaboradores (2012) documentaron con monitores electrónicos en niños con epilepsia, en quienes la adherencia subía durante los tres días previos a cada visita. Podsadecki y colaboradores (2008) describieron ese patrón en pacientes con infección por VIH-1 en una proporción sustancial de las visitas y en la mayoría de los participantes. Advirtieron, además, que las concentraciones obtenidas en esas visitas podían entregar estimaciones poco fiables de la exposición a largo plazo. En los términos de este capítulo, las entradas de los días que preceden al muestreo pesan mucho en una concentración puntual. Por eso una historia irregular puede producir un valor final cercano al esperado, como ocurrió con el calendario agrupado.

Pérez-Ruixo y colaboradores (2019) cuantificaron esta limitación con datos simulados de risperidona. Con una sola concentración valle en estado estacionario, el área bajo la curva ROC para separar pacientes adherentes de no adherentes fue de 0,71; con tres mediciones consecutivas aumentó a 0,85. Las cifras dependen del modelo poblacional y del patrón de incumplimiento simulado, pero ilustran que una medición aislada discrimina de manera limitada y que la repetición aporta información.

Una concentración menor que la esperada puede deberse a una entrada distinta, a otro calendario, a parámetros diferentes o a un problema de medición. Atribuirla directamente a incumplimiento selecciona una explicación sin evaluar las demás. El modelo ayuda a formular preguntas sobre tiempos y cantidades sin sustituir la reconstrucción clínica de los acontecimientos.

Las restricciones de acceso también moldean el calendario. Una toma omitida puede relacionarse con la falta de disponibilidad, con la organización cotidiana o con una decisión deliberada. El perfil farmacocinético no contiene el motivo. Mantener separados el comportamiento, la oportunidad de tomar y la entrada efectiva impide que una discrepancia numérica se convierta en un juicio sobre la persona.

452.11. Qué parámetros puede identificar un perfil ideal

Que el modelo tenga varias incógnitas no implica que sea imposible determinarlas. La identificabilidad estructural, en el sentido introducido por Bellman y Åström (1970), pregunta si los parámetros quedan fijados por datos de entrada y salida ideales, sin ruido y de la duración que se requiera. Cobelli y DiStefano (1980) insistieron en que esa propiedad debe examinarse antes de diseñar un experimento de estimación, porque incluso modelos fisiológicos sencillos esconden ambigüedades poco evidentes.

En los modelos compartimentales lineales, la pregunta se responde a partir de los coeficientes de la ecuación que relaciona directamente entrada y salida. Para el modelo de este capítulo, con entrada, medición y eliminación en el compartimento central e intercambio en ambos sentidos, esa ecuación tiene tres coeficientes libres, que dependen de $k_{10}+k_{12}+k_{21}$, de $k_{10}k_{21}$ y de $k_{21}$. Meshkat, Sullivant y Eisenberg (2015) demuestran que conservar un único escape en un modelo de ciclos identificables produce identificabilidad local genérica. El resultado requiere esa clase específica de modelos, no solo conexión fuerte. El sistema mamilar de dos compartimentos aquí estudiado satisface esas condiciones. En este caso concreto la unicidad es además global, porque el coeficiente de la entrada entrega directamente $k_{21}$, el producto entrega entonces $k_{10}$ y la suma, $k_{12}$. La condición de conexión en ambos sentidos es esencial. Si no hubiera retorno desde la periferia, la sustancia transferida nunca volvería a influir sobre la medición central, $k_{10}$ y $k_{12}$ aparecerían solo a través de su suma y no podrían separarse.

Con una incorporación conocida $D$ y un perfil exacto $C_c(t)=A\,e^{-\lambda_1 t}+B\,e^{-\lambda_2 t}$, la recuperación es explícita:

Con los valores del ejemplo, $V_c=8/2=4$, la salida central inicial vale 0,5, $k_{21}=0{,}65-0{,}5=0{,}15$, $k_{10}=0{,}03/0{,}15=0{,}2$ y, por diferencia, $k_{12}=0{,}3$. De allí se recuperan $CL=k_{10}V_c=0{,}8$, $Q=k_{12}V_c=1{,}2$ y $V_p=Q/k_{21}=8$, como confirma el código.

Esta recuperación supone una estructura conocida e información ideal sobre ambas fases. No demuestra que una muestra escasa estime esos valores con precisión. Tampoco cabe el error opuesto de sostener que un perfil central nada dice sobre la distribución.

452.12. Identificación práctica y momentos de muestreo

Meshkat y colaboradores (2015) presentan la identificabilidad estructural como condición necesaria de la identificabilidad práctica, que concierne a datos con ruido e imperfectos. La primera no garantiza la segunda. Con datos finitos y ruidosos, separar dos exponenciales puede resultar difícil cuando una fase está mal muestreada o cuando las velocidades son parecidas. El ejemplo lo muestra con claridad. A partir del tiempo 10, el componente rápido aporta menos de 0,005 unidades de concentración, menos del 2 % del valor observado, de manera que una serie que comience allí describe bien la cola y casi no informa sobre la fase rápida. En sentido inverso, durante las dos primeras unidades de tiempo el componente lento desciende apenas un 10 %, de modo que una serie limitada a ese tramo restringe poco su velocidad.

La amplitud relativa también interviene. Si una contribución es pequeña frente al error de medición, su velocidad puede estimarse con gran imprecisión aunque difiera claramente de la otra. El algoritmo de ajuste devuelve de todos modos valores numéricos definidos, que los datos no restringen lo suficiente.

Comparar los perfiles predichos por varios conjuntos de parámetros compatibles con los datos permite visualizar esa dificultad. Si todos coinciden en los tiempos observados y divergen fuera de ellos, la incertidumbre de extrapolación es mayor que la sugerida por el ajuste local. Las mediciones adicionales rinden más donde esas predicciones difieren.

La decisión de muestreo considera también la factibilidad, la carga del registro y la pregunta sustantiva. Si solo interesa un resumen de exposición, puede bastar un diseño más sencillo que el necesario para separar todos los parámetros de distribución.

452.13. El papel de una absorción no representada

Los ejercicios anteriores incorporan cantidad directamente en el compartimento central. Una entrada real puede llegar después de un proceso de absorción. En la extensión más simple, una cantidad $A_a$ en el sitio de entrada disminuye con una constante $k_a$ y alimenta el compartimento central, de modo que $dA_a/dt=-k_aA_a$ y $u(t)=k_aA_a(t)$. Ese sitio de entrada no debe confundirse con el compartimento periférico de distribución, porque la sustancia lo atraviesa una sola vez y no retorna a él.

Una absorción lenta prolonga la cola del perfil y dificulta atribuir la pendiente terminal a la eliminación o al retorno periférico. Cuando $k_a$ es menor que la menor de las velocidades de disposición, la fase terminal pasa a reflejar sobre todo la absorción. Si se ajusta un modelo de distribución sin representar la entrada, algunos parámetros pueden absorber la demora que corresponde a otro proceso y el modelo ajustará los datos con una interpretación equivocada.

Conocer la vía y el calendario de incorporación ayuda a reducir esa ambigüedad. Sin embargo, conocer el momento de una toma no equivale a conocer la función de entrada central, ya que la absorción reparte la incorporación a lo largo de un intervalo. Los ejemplos del capítulo omiten esta extensión para no alterar sus condiciones; cuando los datos la justifiquen, debe añadirse con un balance propio para la cantidad en el sitio de entrada.

452.14. Dos compartimentos no equivalen a dos respuestas

El compartimento periférico representa almacenamiento y transferencia dentro de la contabilidad farmacocinética. No es, por definición, un compartimento de efecto. Que su cantidad cambie lentamente no demuestra que una respuesta clínica deba seguir la misma dinámica.

Sheiner y colaboradores (1979) introdujeron un compartimento de efecto hipotético, unido al compartimento plasmático mediante un proceso de primer orden, cuya exponencial no entra en la solución farmacocinética de la masa del fármaco en el organismo. La concentración en ese compartimento se relaciona con el efecto mediante la ecuación de Hill. La distinción es conceptual y matemática: una variable puede representar la demora entre concentración y respuesta sin constituir una reserva material que modifique el balance de masa. En el modelo de este capítulo, el compartimento periférico sí altera ese balance, como muestran la fase terminal prolongada y el reparto del remanente.

Una respuesta lenta puede deberse a la distribución, al recambio de una variable biológica o a otro proceso posterior, y solo el análisis conjunto de la concentración central y de la curva de respuesta permite comparar esas posibilidades.

El modelo del capítulo conserva exclusivamente cantidades y concentraciones. Sus resultados pueden alimentar una ecuación farmacodinámica, pero esa ecuación debe declararse y contrastarse por separado, sin convertir una fase lenta de exposición en una explicación completa de la persistencia o la pérdida de un efecto.

452.15. Comparaciones con parámetros cambiantes

Hasta aquí las diferencias entre calendarios se calcularon con parámetros fijos, lo que permite atribuir las discrepancias sintéticas únicamente a las entradas. Si también cambiaran la depuración o los volúmenes, una disminución de la concentración entre dos periodos no identificaría por sí sola qué componente cambió. Puede ser útil comparar modelos que permitan variar un parámetro cada vez y examinar sus predicciones fuera del tramo usado para el ajuste. La preferencia por uno de ellos debe considerar información independiente y la plausibilidad de sus supuestos, además del error de ajuste.

La variación gradual de un parámetro puede confundirse con una irregularidad de entrada cuando se usa un modelo fijo. A la inversa, un modelo con parámetros variables puede absorber errores de calendario y atribuirlos a cambios fisiológicos. Si todos los parámetros y entradas pueden variar libremente, es posible reproducir casi cualquier curva sin aprender qué ocurrió, por lo que conviene conservar modelos alternativos lo bastante distintos como para producir predicciones contrastables.

452.16. Resolver una discrepancia entre dos fuentes

Considérese una situación ficticia en que un registro de entradas describe el calendario regular y la concentración final resulta inferior a la esperada. La primera tarea es comprobar unidades y momento de muestreo. Una medición tomada inmediatamente antes de una incorporación, comparada con una predicción calculada para el instante posterior, basta para explicar parte del desacuerdo sin modificar ningún parámetro.

Después puede examinarse si el registro representa entradas efectivas o solo oportunidades previstas. Una omisión es una hipótesis posible, como lo son una cantidad diferente, una absorción no representada o una eliminación mayor. El ejemplo de la sección 452.5 añade otra cuando la historia previa al registro está incompleta, porque una periferia con contenido desconocido altera la trayectoria central. La calidad del registro de tiempos tiene consecuencias medibles. Vrijens y colaboradores (2005) ajustaron un modelo de un compartimento a concentraciones valle escasas de lopinavir y solo lograron convergencia cuando usaron los tiempos de toma registrados electrónicamente; con los tiempos informados por los pacientes y el supuesto de estado estacionario, el ajuste no convergió.

La siguiente observación debería elegirse según las predicciones que separan esas hipótesis. Una nueva concentración sin entradas intermedias informa sobre el descenso, mientras que una reconstrucción del calendario aporta evidencia de otra clase.

La conclusión puede conservar una incertidumbre específica, por ejemplo que el punto observado es incompatible con el calendario y los parámetros supuestos sin permitir todavía separar entrada de eliminación. Esa formulación informa más que atribuir la discrepancia a un único factor, porque indica qué falta y qué comparación permitiría avanzar.

452.17. Reconstruir una cantidad periférica desde una pendiente

Si se conoce la entrada y puede estimarse la pendiente de la cantidad central, la primera ecuación de balance permite despejar la cantidad periférica:

Cuando la cantidad central vale cuatro y no hay entrada, una derivada central de $-0{,}8$ unidades de cantidad por unidad de tiempo implica $A_p=(-0{,}8+2)/0{,}15=8$. La concentración central aislada era uno en ambos sistemas de la sección 452.5; es la pendiente la que distingue este estado del que tiene la periferia vacía.

En datos empíricos, estimar derivadas amplifica el ruido. Un intervalo muy breve entre mediciones produce pendientes inestables, mientras que uno demasiado largo puede ocultar entradas o cambios de parámetros. La fórmula indica qué información bastaría en condiciones ideales, no cómo obtenerla.

La observabilidad de un sistema describe si las mediciones a lo largo del tiempo permiten reconstruir sus estados cuando la dinámica es conocida. No requiere que cada estado se observe directamente. En este modelo, si se mide la cantidad central, la matriz de observabilidad tiene filas $(1,\,0)$ y $(-(k_{10}+k_{12}),\,k_{21})$ y alcanza rango completo mientras $k_{21}$ sea distinto de cero. Lo decisivo es, de nuevo, el retorno desde la periferia. Cobelli y DiStefano (1980) advirtieron un problema emparentado: cuando un modelo se usa para predecir variables no medidas, como concentraciones tisulares, esas predicciones pueden ser intrínsecamente ambiguas si los parámetros no son identificables.

452.18. Límites de intercambio rápido y lento

La depuración intercompartimental determina cuánto persiste una diferencia entre las concentraciones de ambas regiones. Cuando el intercambio es muy rápido frente a la eliminación y a la entrada, las concentraciones se igualan tras un transitorio breve y el sistema se comporta aproximadamente como un compartimento único de volumen $V_c+V_p=12$, cuya constante de eliminación sería $0{,}8/12\approx 0{,}0667$. Con los volúmenes y la depuración del ejemplo, la velocidad lenta del sistema es 0,0500 para $Q=1{,}2$, 0,0647 para $Q=12$ y 0,0665 para $Q=120$, mientras la velocidad rápida crece de 0,6 a 4,64 y a 45,1. El transitorio se acorta y la pendiente terminal converge hacia la del modelo reducido.

La aproximación depende del momento de observación. Una medición inmediatamente posterior a una incorporación central puede captar un transitorio que el modelo reducido no representa. La reducción es útil si ese tramo no importa para la pregunta e inadecuada si interesa el máximo temprano.

Cuando el intercambio es muy lento ocurre lo contrario. Con $Q=0{,}12$, la velocidad lenta baja a 0,0129, lo que corresponde a una semivida terminal cercana a 54 unidades de tiempo, mientras la velocidad rápida, 0,232, queda próxima a $k_{10}+k_{12}=0{,}23$. La periferia se llena despacio y devuelve sustancia durante un periodo prolongado, de modo que el perfil tardío depende de una reserva que no era evidente en las primeras mediciones. La duración de esa cola no debe interpretarse automáticamente como eliminación central lenta.

Estos límites ayudan a juzgar cuánta complejidad necesita el modelo. Si dos regiones se equilibran mucho más rápido que cualquier observación disponible, separarlas introduce incógnitas que los datos no distinguen, de modo que la elección debe relacionar las escalas del proceso con la resolución de las mediciones.

452.19. Área periférica y significado del equilibrio de distribución

Integrar el balance periférico desde un estado inicial vacío hasta la desaparición final proporciona otra identidad. Como el cambio neto de la cantidad periférica es cero, $Q$ multiplicado por la diferencia entre el área central y el área periférica también vale cero. Ambas áreas, por tanto, coinciden. La conclusión requiere una depuración intercompartimental constante y positiva y la ausencia de eliminación periférica. En el ejemplo de ocho unidades, ambas áreas valen 10.

La igualdad de áreas no implica igualdad de concentraciones en cada instante. La región central concentra la exposición temprana, mientras la periférica recibe una contribución más tardía. Tampoco implica igualdad de las cantidades integradas en el tiempo, que incorporan los volúmenes: la integral de $A_c$ vale $4\cdot 10=40$ y la de $A_p$, $8\cdot 10=80$.

Esta distinción aclara qué significa equilibrio de distribución. En un instante con concentraciones iguales, el flujo neto de intercambio es nulo, aunque continúe la eliminación central y la diferencia reaparezca después. Un equilibrio completo del sistema exige además que las entradas compensen las salidas o que no quede cantidad alguna.

Una entrada constante de una unidad de cantidad por unidad de tiempo ofrece un ejemplo de equilibrio completo. La concentración central necesaria para compensarla es $1/0{,}8=1{,}25$. La periférica debe igualarla para que no haya transferencia neta. Las cantidades estacionarias son 5 y 10 unidades. El sistema contiene 15 unidades, aunque solo 5 estén en la región medida. El resultado separa el equilibrio de concentraciones de la igualdad de cantidades y muestra cómo los volúmenes modifican la distribución material sin alterar la concentración estacionaria común.

La identidad de áreas sirve también para verificar un simulador que registre ambas regiones. Si falla bajo las condiciones declaradas, debe revisarse el balance o la integración. Con eliminación periférica deja de ser la predicción correcta y debe derivarse otra.

452.20. Alcance del perfil completo

El perfil completo reúne información sobre máximos, fases y exposición acumulada que una concentración aislada pierde. Permite relacionar distintos momentos con entradas conocidas y con cantidades que regresan desde otra región. Aun así, necesita un modelo de observación. El error analítico, el registro de tiempos y la definición de la sustancia medida condicionan la interpretación. Una curva precisa no garantiza que corresponda a la cantidad que el modelo supone observar.

Cada ejemplo del capítulo aisló una pérdida de información concreta. El área total no distinguió entre calendarios con máximos distintos, una concentración final exacta fue compatible con cantidades incorporadas diferentes y la concentración central instantánea no reveló el contenido periférico que gobernaba su evolución.

Las inferencias sobre adherencia requieren integrar el perfil con las oportunidades de toma, las conductas y las entradas efectivas. Las inferencias sobre respuesta exigen, además, una formulación farmacodinámica explícita que vincule la exposición con el resultado de interés.

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