Neuromodulación y control en circuito cerrado

428.1. Cerrar el circuito introduce una dependencia temporal

Una intervención programada aplica sus entradas según un calendario fijado de antemano. En un circuito cerrado son las mediciones del propio sistema las que determinan cuándo o cómo se actúa. Esa dependencia permite, en principio, ajustar la intervención al estado observado. También crea fuentes de error que un calendario no tiene. El sensor puede fallar o el algoritmo puede leer mal la señal. Más delicado es que la acción modifique la medición que guiará la decisión siguiente, porque el error circula entonces por el propio circuito.

La arquitectura mínima consta de una variable que se intenta regular, una observación de esa variable o de algún correlato suyo, una regla de decisión y un mecanismo de actuación. Cada componente exige una validación propia. Que un clasificador distinga bien los estados no demuestra que intervenir cuando se activa produzca beneficio. Tampoco una acción eficaz en condiciones controladas garantiza eficacia cuando la administra una regla automática.

En neuromodulación la relación entre la señal registrada y el resultado clínico suele ser indirecta. Un biomarcador puede anticipar un estado desfavorable sin ser su causa. Puede variar, además, por movimiento, por cambios de contexto o por efecto de la propia estimulación. El modelo del circuito necesita representar estas posibilidades para no confundir una reducción de la señal con una mejoría del estado que interesa.

Scangos y colaboradores (2021b) describieron la personalización de un sistema de neuromodulación en circuito cerrado en una paciente con depresión resistente al tratamiento. El trabajo permite examinar con cierto detalle cómo se eligieron la señal de detección y el lugar de estimulación. Su alcance es el de un caso único sometido a un procedimiento específico. Los propios autores advierten que el estudio no pretendía establecer eficacia y que se desconoce si sus resultados se generalizan a otras personas.

428.2. Medición, estimación y decisión

La señal del sensor puede describirse mediante una ecuación de observación. En ella, $x_t$ es el estado latente, $h$ la función que lo traduce en una lectura y $\varepsilon_t$ la variación que no se quiere interpretar como cambio de estado. En aplicaciones reales la función $h$ suele ser no lineal y depender del contexto.

La regla más sencilla actúa cuando la observación supera un umbral. Otras operan sobre una estimación filtrada del estado, una probabilidad de estado o una predicción de su evolución. El umbral convierte una medida continua en una decisión binaria y fija con ello un compromiso entre omitir episodios relevantes y actuar cuando no hace falta.

La decisión puede incorporar restricciones, como un intervalo mínimo entre acciones o un número máximo de acciones por periodo. Estas restricciones forman parte de la política y modifican su respuesta ante señales repetidas. Un algoritmo que detecta el estado de manera continua actuará pocas veces si el presupuesto ya se agotó. El registro debe permitir reconocer esa diferencia entre detectar y actuar.

Conviene distinguir también una política personalizada de una que aprende durante el uso. Un umbral elegido con datos de una persona puede quedar fijo tras activar el sistema, lo que es personalización sin actualización automática. Llamar adaptativo a cualquier circuito cerrado oculta esa diferencia.

La evaluación requiere un registro temporal de observaciones, detecciones, decisiones y acciones efectivamente entregadas, ya que una orden puede quedar sin ejecutar por alguna restricción del dispositivo. Sin ese registro resulta difícil atribuir un resultado a fallos de medición, de decisión o de actuación.

428.3. Qué se individualizó en el estudio de Scangos

En una primera etapa, la paciente permaneció hospitalizada diez días con electrodos de estereoelectroencefalografía implantados bilateralmente en la corteza orbitofrontal, la amígdala, el hipocampo, la cápsula ventral con el estriado ventral y la región subgenual del cíngulo (Scangos et al., 2021a). Se registró la actividad intracraneal junto con los síntomas comunicados y se exploraron los efectos de estimular distintos sitios, con la paciente ciega a la región y a los parámetros. La respuesta dependió del estado de partida. La estimulación orbitofrontal a 1 Hz resultaba calmante cuando la paciente comenzaba con activación alta o neutra. Con activación baja le producía somnolencia excesiva y empeoraba su ánimo. Esa dependencia del estado es uno de los argumentos para condicionar la estimulación a una medición.

En la configuración crónica, implantada con el sistema NeuroPace RNS, la detección se hizo en la amígdala derecha y la estimulación se dirigió a la cápsula ventral y el estriado ventral derechos (Scangos et al., 2021b). Durante el mapeo, la potencia gamma de ambas amígdalas había bastado para identificar los periodos de mayor gravedad sintomática. El dispositivo implantado aproximó esa actividad con un detector aplicado a ventanas deslizantes de dos segundos. Detectar un estado y modificarlo no obligan, entonces, a intervenir en el mismo punto.

Cada detección podía desencadenar un tren de seis segundos a 100 Hz y 1 mA. Los autores limitaron las terapias a 300 por día, equivalentes a 30 minutos de estimulación, porque la estimulación que se prolongaba hacia la noche interfería con el sueño. El tope se alcanzó en el 81,1 % de los días, con un promedio de 468 detecciones diurnas durante dos meses. En la mayoría de los días la cantidad de terapias entregadas quedó fijada por el tope, aspecto que se retoma en las secciones 428.8 y 428.13.

La puntuación MADRS era de 33 antes de activar el tratamiento. Tras doce días de estimulación había bajado a 14. Varios meses después se situaba por debajo de 10, el umbral de remisión adoptado en el estudio. Las fluctuaciones diarias de los síntomas se asociaron con las del número de detecciones, asociación que se contrastó con series de detecciones barajadas al azar. Estos datos describen la trayectoria de una persona y una correspondencia entre detector y síntomas en esa misma persona.

Durante la fase crónica no hubo comparación aleatorizada y ciega con estimulación simulada ni con estimulación en lazo abierto. Las comparaciones controladas pertenecen a la etapa de mapeo y no convierten el seguimiento en un ensayo. Los autores reconocen que los clínicos no siempre estuvieron ciegos y que algunas sensaciones no afectivas producidas por la estimulación pudieron influir en la respuesta. Ellos mismos indican que establecer la eficacia exigiría un estudio aleatorizado, doble ciego y con potencia suficiente.

El caso muestra, en una persona, la secuencia completa de identificación, detección y estimulación junto con una evolución clínica documentada. Generalizar el biomarcador, el sitio de estimulación o la magnitud del beneficio requiere estudios que representen la variabilidad entre personas y permitan separar los efectos del procedimiento de otras explicaciones.

428.4. Asociación del biomarcador y efecto causal de intervenir

Un biomarcador puede clasificar estados con precisión y aun así ser un mal objetivo causal. Si la señal es una consecuencia del estado, modificarla directamente podría dejar intacto el proceso que produce el problema. Cuando la intervención se dirige a otro lugar, como en el caso anterior, la señal cumple una función distinta. Indica el momento de actuar. Lo que debe demostrarse entonces es su utilidad para elegir ese momento.

Una primera pregunta es si el marcador cambia antes que el estado relevante o al mismo tiempo. La anticipación abre una oportunidad de intervenir. Una señal tardía puede llegar cuando el episodio ya produjo sus efectos. La resolución temporal del registro y la forma de recoger los informes subjetivos limitan lo que puede afirmarse sobre esa secuencia.

Otra pregunta es si la relación se conserva cuando cambia el contexto. El sueño, la actividad física, la medicación o un desplazamiento del sensor pueden alterar la distribución de la señal. Un umbral calibrado en una fase puede producir detecciones excesivas o insuficientes en la siguiente. La estabilidad tiene que evaluarse en periodos posteriores a la calibración y en las condiciones del uso previsto.

La intervención introduce, además, un cambio en la distribución de los datos. Una señal asociada a los síntomas durante la observación pasiva puede comportarse de otro modo cuando el sistema actúa cada vez que aparece, porque la política altera qué estados llegan a observarse y cuánto duran. Las asociaciones posteriores ya no proceden de una muestra del sistema sin intervención.

La inferencia causal requiere comparar resultados bajo políticas o momentos de actuación alternativos, cuando el diseño lo permite. La comparación debe tener en cuenta la exposición total, las expectativas y la evolución espontánea. Un descenso del biomarcador después de una acción es compatible con eficacia. También lo es con regresión a la media o con artefactos del registro.

428.5. Un regulador sintético para comparar políticas

El ejemplo utiliza una variable escalar no negativa que representa una carga abstracta, sin correspondencia con ninguna escala clínica ni biomarcador cerebral. La carga persiste parcialmente de un paso al siguiente, recibe perturbaciones breves y disminuye cuando se aplica una acción. La medición añade ruido independiente.

Las perturbaciones $d_t$ valen 0,35 durante seis periodos de cinco pasos cada uno y cero el resto del tiempo. El ruido dinámico $w_t$ tiene desviación estándar de 0,03 y el ruido de observación $v_t$, de 0,20. La acción $u_t$ es binaria. El máximo con cero impide que la carga sea negativa, con una consecuencia que conviene tener presente. Una acción aplicada cuando la carga es baja se pierde en parte contra ese piso. Los valores se eligieron para producir episodios observables y no se estimaron a partir del caso clínico.

La política cerrada actúa cuando la observación supera 0,8, siempre que hayan pasado al menos tres pasos desde la acción anterior y no se hayan usado veinte acciones en el horizonte. Ese intervalo y ese presupuesto pertenecen solo a la simulación y no reproducen el protocolo de Scangos y colaboradores.

El circuito se compara con la ausencia de intervención y con un calendario fijo. Para que la comparación no se reduzca a una diferencia en la cantidad total de acciones, el calendario recibe tantas acciones como utilizó el circuito en la misma trayectoria y las reparte uniformemente a lo largo del horizonte.

Esta igualación usa retrospectivamente el número de acciones del circuito, cantidad que un calendario prospectivo no podría conocer de antemano. En un experimento real habría que fijar el presupuesto, o un procedimiento de emparejamiento, antes de examinar los resultados del periodo reservado para la evaluación.

428.6. Código y resultados del ejemplo

Todas las políticas comparten perturbaciones y realizaciones de ruido, de manera que las diferencias dependen solo del momento en que se aplican las acciones. El estado se actualiza después de decidir, por lo que la observación de cada paso precede al efecto de la acción correspondiente.

import numpy as np

T = 300
rng = np.random.default_rng(428)
w = rng.normal(0, 0.03, T)
v = rng.normal(0, 0.20, T)
d = np.zeros(T)
for inicio in [30, 75, 120, 165, 210, 255]:
    d[inicio:inicio+5] = 0.35


def ejecutar(tipo, numero_fijo=0):
    x = np.zeros(T + 1)
    u = np.zeros(T)
    ultima = -100
    calendario = set(np.linspace(0, T-1, numero_fijo, dtype=int)) \
        if numero_fijo else set()
    for t in range(T):
        y = x[t] + v[t]
        if tipo == "cerrado":
            u[t] = (y > 0.8 and t - ultima >= 3
                    and u[:t].sum() < 20)
        elif tipo == "fijo":
            u[t] = t in calendario
        if u[t]:
            ultima = t
        x[t+1] = max(0, 0.9*x[t] + d[t] - 0.6*u[t] + w[t])
    return x, u


xc, uc = ejecutar("cerrado")
n = int(uc.sum())
xf, uf = ejecutar("fijo", n)
assert uc.sum() == uf.sum() == 12
indices = np.flatnonzero(uc)
assert np.all(np.diff(indices) >= 3)
assert uc.sum() <= 20
for nombre, x, u in [
    ("sin acción", *ejecutar("ninguno")),
    ("cerrado", xc, uc),
    ("fijo", xf, uf),
]:
    carga = np.maximum(x - 0.8, 0).sum()
    print(nombre, int(u.sum()), x.mean(), carga, x.max())

Las métricas se calculan sobre los 301 valores del estado, incluido el inicial. El circuito gastó sus doce acciones de a dos por episodio (pasos 33 y 37, 78 y 83, etcétera). El calendario las repartió cada 27 pasos aproximadamente. Su primera acción, en el paso 0 con carga nula, se perdió entera contra el piso del modelo. El máximo se produjo en el paso 215, durante el quinto episodio, mientras que la acción más próxima del calendario llegó en el paso 217. Por eso el máximo coincide con el observado sin intervenir.

En esta trayectoria el circuito redujo la carga mucho más que el calendario uniforme. Con exposición igual, la diferencia puede atribuirse al momento de actuación dentro del ejemplo. El resultado depende de que la medición contenga información útil y de que la acción tenga el efecto supuesto.

La tabla no estima ninguna eficacia clínica ni demuestra una superioridad general del circuito cerrado. Un calendario informado sobre las perturbaciones futuras podría superar al uniforme. Una señal muy ruidosa podría degradar las decisiones del circuito hasta anular su ventaja, caso que examina la sección 428.15.

428.7. Qué resultado se intenta optimizar

El estado medio, el máximo y el exceso acumulado responden a preguntas distintas. Una política puede reducir los picos sin mover el promedio. Otra puede bajar el promedio interviniendo a menudo durante estados bajos. Elegir la métrica después de ver los resultados permite favorecer retrospectivamente a cualquiera de ellas.

En el ejemplo, el exceso acumulado penaliza la permanencia por encima de un nivel definido. Su valor depende tanto de la amplitud como de la duración de los episodios. En una aplicación real, ese nivel y la ponderación temporal necesitan una justificación ligada al resultado que importa clínicamente, porque una escala abstracta no establece qué carga es aceptable.

El costo de actuar también debe incluirse. Aquí solo se iguala el número de acciones y se limita su frecuencia. Un problema más completo penalizaría también la amplitud, los efectos adversos, el consumo de batería o las molestias. Dos políticas con el mismo número de acciones pueden tener costos distintos si difieren en duración o intensidad.

La función objetivo puede escribirse como la suma de un costo de estado y un costo de acción. Sus ponderaciones expresan preferencias o restricciones del diseño. Escogerlas buscando el resultado más favorable para una tecnología concreta vicia la comparación. Deben corresponder al uso previsto y someterse a análisis de sensibilidad.

Cuando hay compensaciones entre dimensiones, conviene comunicar varios resultados, porque un índice único puede ocultar un deterioro importante en una de ellas. La decisión sobre utilidad considera la incertidumbre y la magnitud de los efectos, además de su dirección.

428.8. Falsos positivos, prevalencia y presupuesto de acciones

Un detector con sensibilidad y especificidad aparentemente altas puede generar muchas falsas alarmas cuando el estado que busca es poco frecuente. La proporción de activaciones pertinentes depende de la prevalencia durante el uso, que puede diferir de la observada en la muestra de calibración.

Si el estado ocurre en una décima parte de los periodos, una sensibilidad de 0,9 y una especificidad de 0,9 producen en promedio tantos verdaderos positivos como falsos positivos. Solo la mitad de las activaciones corresponde al estado definido. El cálculo ilustra una propiedad probabilística y no describe el rendimiento de ningún dispositivo particular.

En un sistema con presupuesto diario, las falsas activaciones pueden consumir oportunidades de acción antes de los episodios más relevantes. Por eso la evaluación debe estudiar la secuencia temporal de consumo del presupuesto, además de la exactitud promedio del detector. Un mismo número de errores tiene consecuencias distintas según el momento en que ocurre. El caso de Scangos ilustra la magnitud práctica del problema, ya que el tope de 300 terapias se alcanzó en cuatro de cada cinco días. A partir de ese momento, cada nueva detección quedaba sin acción, fuera verdadera o falsa.

Modificar el umbral cambia la relación entre detecciones y omisiones. El umbral adecuado depende del costo relativo de ambos errores y de la eficacia esperada de la acción. Maximizar una medida de clasificación sin incluir esos costos puede producir una política poco útil.

La curva de clasificación tampoco resume el desempeño del circuito. El resultado depende de la dinámica posterior a la acción, del intervalo entre acciones y de la manera en que la intervención modifica la señal. El detector debe evaluarse como componente de una política y también como clasificador aislado.

428.9. Retardos y frecuencia de actualización

El circuito actúa sobre información que llega con retraso. El sensor necesita registrar una ventana, el algoritmo debe procesarla y el actuador tarda en producir su efecto. Si el estado cambia con rapidez, la decisión puede corresponder a una situación que ya terminó. El retraso total debe compararse con la escala temporal del fenómeno que se quiere modificar.

Una ventana larga mejora la estimación de una característica ruidosa a costa de resolución temporal, mientras que una ventana corta responde antes y puede aumentar las falsas alarmas. La compensación se juzga por el efecto final de la política, ya que una pequeña mejora en la clasificación puede quedar anulada por una demora que vuelva inútil la intervención.

El intervalo mínimo entre acciones también modifica la respuesta. Puede evitar activaciones repetidas durante un mismo episodio o limitar efectos acumulativos. A la vez puede impedir la respuesta a un episodio nuevo que aparece poco después. Su elección requiere conocer cuánto dura el efecto de una acción y cómo se superponen acciones cercanas.

La simulación de la sección 428.5 usa pasos abstractos con efecto inmediato sobre la transición siguiente. Estudiar retardos exigiría una cola de acciones pendientes o una variable de efecto acumulado. Desplazar solo el momento del registro daría una representación incompleta.

Una evaluación temporal debe alinear señal, detección, orden, entrega y resultado. Si los relojes de los distintos dispositivos no están sincronizados, puede aparecer una relación causal aparente con el orden invertido. La precisión del registro temporal es parte de la evidencia sobre el mecanismo.

428.10. Artefactos y observación durante la intervención

La estimulación puede contaminar directamente el registro. Un cambio brusco de amplitud o de potencia en una banda puede deberse al dispositivo y no al estado cerebral. Si el algoritmo interpreta ese artefacto como señal relevante, puede desencadenar nuevas acciones y generar una realimentación indeseada.

Puede suspenderse durante un tiempo la interpretación de las muestras posteriores a cada acción o recurrirse a características y canales menos afectados. Cada opción cambia qué información está disponible y durante cuánto tiempo. Los periodos sin observación deben quedar registrados, porque no equivalen a ausencia del estado que se intenta detectar.

El problema afecta también a la validación del biomarcador. Comparar valores inmediatamente anteriores y posteriores a la estimulación puede mezclar cambios fisiológicos con alteraciones instrumentales. Separarlos exige ventanas y controles diseñados para ello. En el estudio de Alagapan y colaboradores (2023), con estimulación del cíngulo subcalloso sin circuito cerrado, el biomarcador se calculó solo con segmentos registrados con la estimulación apagada, porque los artefactos impedían los análisis de conectividad y de acoplamiento entre frecuencias. Se descartaron además los primeros diez segundos tras apagarla. Solo seis de los diez participantes aportaron registros analizables, por limitaciones del dispositivo prototipo, artefactos y cambios de protocolo.

Validar un detector durante la observación pasiva no garantiza su rendimiento con el circuito activo. La prueba debe incluir esas condiciones o justificar por qué la medición sigue siendo comparable. La exigencia pesa más cuando la acción modifica el movimiento, la postura o la conducta, además de la actividad neuronal.

La calidad de la señal puede incorporarse a la propia política. Ante una observación poco fiable, el sistema puede abstenerse de actuar o recurrir a una regla definida de antemano. Esa elección debe evaluarse por sus consecuencias y figurar en el análisis de resultados como parte de la política.

428.11. Validación temporal y fuga de información

Las ventanas sucesivas de una señal suelen estar correlacionadas. Repartirlas al azar entre entrenamiento y prueba puede colocar fragmentos casi idénticos en ambos conjuntos. El rendimiento resultante mide una capacidad de interpolación local y puede exagerar la generalización a otro día o a otro contexto.

Separar por sesiones o por periodos completos evalúa cambios temporales más pertinentes y puede revelar que el detector depende de características incidentales de una sesión. La unidad de validación debe corresponder a la forma en que se usará el sistema y no elegirse para aumentar el número aparente de muestras.

La selección de características, el ajuste de filtros y la elección del umbral deben hacerse dentro del conjunto de entrenamiento. Si se revisan todas las sesiones para escoger una banda y luego una parte de ellas se presenta como prueba, la información ya se filtró hacia el diseño. La evaluación tiene que repetir la selección completa en cada partición.

Los informes subjetivos introducen otra dependencia. Cuando una misma valoración etiqueta muchas ventanas próximas, el número de segmentos puede ser enorme mientras el de estados clínicos evaluados sigue siendo pequeño. La incertidumbre debe calcularse sobre la unidad efectiva de información.

Una evaluación prospectiva congela la política antes de observar el periodo reservado. Si la política cambia durante el seguimiento, deben distinguirse sus versiones y los periodos de vigencia de cada una. De otro modo puede recibir crédito por predicciones que nunca se formularon antes de los acontecimientos.

428.12. Comparaciones que responden a preguntas distintas

Comparar el circuito cerrado con la ausencia de intervención evalúa el efecto conjunto de la estimulación y de la regla de activación. Compararlo con un calendario de exposición similar intenta aislar el valor añadido del momento de actuación. Compararlo con otra regla de detección examina qué información resulta útil para decidir. Estos contrastes no son intercambiables.

Un calendario igualado puede definirse con el patrón de otra sesión o con un presupuesto fijado de antemano. Si copia los momentos detectados en la misma trayectoria, deja de ser independiente de la señal. El diseño debe especificar qué información recibe cada política y en qué momento.

Little y colaboradores (2013) aplicaron esta lógica en la enfermedad de Parkinson. En ocho pacientes evaluados en el periodo perioperatorio, la estimulación del núcleo subtalámico se activaba cuando la amplitud de la actividad beta, registrada en los propios electrodos de estimulación, superaba un umbral. La compararon con la ausencia de estimulación, con la estimulación continua y con una estimulación intermitente aleatoria de duración total equivalente (43,3 % del tiempo frente a 44,3 % de la adaptativa). En la evaluación ciega de videos, la estimulación adaptativa redujo la puntuación motora en 49,7 % respecto del estado sin estimulación, la continua en 30,5 % y la aleatoria en 6,7 %. Es un efecto agudo, en otro trastorno y con otro biomarcador. Su interés aquí es metodológico, porque la condición aleatoria con exposición igualada permitió atribuir parte del beneficio al momento de actuar, que es lo que intenta el calendario igualado de la sección 428.6.

Los diseños con fases alternadas pueden ser informativos en una sola persona si consideran la persistencia del efecto, las tendencias temporales y la anticipación. Cuando una intervención tiene consecuencias duraderas, cada fase depende de las anteriores. Un periodo breve sin actuación no restituye necesariamente una condición basal comparable.

Holtzheimer y colaboradores (2017) realizaron un ensayo multicéntrico de estimulación cerebral profunda del cíngulo subcalloso en depresión resistente, sin circuito cerrado. Antes del análisis de futilidad, 90 participantes habían sido aleatorizados a estimulación activa (60) o simulada (30) durante seis meses. El desenlace primario, la tasa de respuesta (reducción de al menos 40 % de la gravedad depresiva) al término de la fase doble ciego, no difirió significativamente entre grupos, aunque ambos mejoraron. A los doce meses, ya en fase abierta con estimulación activa, la respuesta fue de 40 % y la remisión de 19 %. Al tratarse de otra intervención y otro diseño, el ensayo no admite una comparación directa con el caso de Scangos.

Que coexistan resultados prometedores en observaciones individuales y un desenlace primario negativo en un ensayo distinto obliga a mantener separados los procedimientos. No autoriza a concluir que cerrar el circuito explique la divergencia. Esa hipótesis necesita una comparación diseñada para aislar ese componente.

428.13. Cambios del sistema durante el seguimiento

La relación entre señal y estado puede variar con el tiempo. El sensor puede cambiar sus propiedades, el entorno puede modificarse y la persona puede aprender o adaptarse. Una política fija puede perder calibración aunque su implementación siga funcionando exactamente como se programó.

Actualizar el detector puede mejorar su ajuste. Plantea, sin embargo, la cuestión de qué datos justifican el cambio y de cómo evitar que el sistema aprenda de resultados ya influidos por la política. Una actualización automática necesita reglas explícitas, límites y una evaluación del riesgo de deriva. La personalización inicial y el aprendizaje durante el uso deben documentarse por separado.

La frecuencia de detecciones sirve como alerta, aunque es ambigua. Una disminución puede reflejar mejoría, pérdida de sensibilidad del sensor o un umbral que dejó de ser apropiado. Un aumento puede indicar empeoramiento, ruido o un cambio en las actividades cotidianas. Distinguir entre estas explicaciones requiere observaciones independientes.

En el estudio de Alagapan y colaboradores (2023), un clasificador entrenado con potenciales de campo local del cíngulo subcalloso distinguió los periodos de enfermedad de los de respuesta estable. En el único participante que recayó, cuyos datos se reservaron para la prueba, el indicador mostró la recaída unas cinco semanas antes que la escala de Hamilton. Es una validación retrospectiva en un solo caso, que sugiere un uso clínico posible sin demostrar que actuar sobre el indicador mejore los resultados.

El presupuesto máximo de acciones altera también la interpretación temporal. Una vez alcanzado, el sistema sigue observando pero deja de actuar. Los periodos posteriores ya no corresponden a la misma política efectiva. En el caso de Scangos el tope se alcanzaba la mayoría de los días. Analizar cada jornada como si la intervención hubiera estado siempre disponible ocultaría ese cambio.

Una documentación útil conserva las versiones de los parámetros, la calidad de la señal y los motivos de cada ajuste. Permite relacionar los resultados con la política realmente aplicada y averiguar si una aparente mejoría procede de una recalibración, de cambios del estado o de diferencias en la medición.

428.14. Qué puede demostrar un caso individual

Un caso individual puede establecer que una arquitectura se implementó y produjo una secuencia concreta de observaciones. Puede además revelar relaciones inesperadas y dificultades técnicas o sugerir mecanismos. Su valor no depende de presentarlo como una estimación poblacional que el diseño no sostiene.

La repetición de mediciones dentro de una persona informa sobre su dinámica, pero muchas observaciones correlacionadas de un mismo sistema no permiten estimar cuánto variará el biomarcador en otros. Esa pregunta requiere una muestra y un diseño adecuados.

También la atribución causal dentro del caso exige cautela, porque cambios concomitantes, evolución espontánea y efectos de contexto pueden contribuir al resultado. Una trayectoria marcada y sostenida justifica investigación adicional sin indicar cuánto corresponde a cada componente del procedimiento.

En el estudio de Scangos y colaboradores, la selección individual de la señal y del sitio de estimulación forma parte de la intervención. Evaluar su reproducibilidad consiste en comprobar si un procedimiento semejante identifica configuraciones útiles en otras personas, aunque estas no compartan la misma señal. La hipótesis de generalización puede referirse al método de personalización antes que a un biomarcador universal.

La utilidad clínica dependería además de la carga del procedimiento, los efectos adversos, la duración del beneficio y la comparación con alternativas pertinentes, cuestiones que ni una simulación de control ni una medida de clasificación resuelven.

428.15. Cómo someter el ejemplo a pruebas más exigentes

El resultado de la sección 428.6 depende de una sola realización del ruido y de perturbaciones regulares. Una evaluación más amplia variaría la frecuencia, la amplitud y la duración de las perturbaciones, además del ruido de observación. La política debería evaluarse sin reajustar el umbral para cada trayectoria de prueba.

También habría que comparar calendarios fijos con distintas fases. Un calendario uniforme puede coincidir por azar con los episodios o esquivarlos casi por completo. Promediar sobre fases, o utilizar un conjunto reservado de perturbaciones, permite estimar cuánto depende el resultado de esa coincidencia.

El código siguiente repite la comparación con 200 semillas y tres niveles de ruido de observación, sin cambiar el umbral. Para la semilla original desplaza además la fase del calendario en 27 posiciones.

import numpy as np

def evaluar(semilla, sd_obs=0.20, fase=0, T=300):
    rng = np.random.default_rng(semilla)
    w = rng.normal(0, 0.03, T)
    v = rng.normal(0, sd_obs, T)
    d = np.zeros(T)
    for inicio in [30, 75, 120, 165, 210, 255]:
        d[inicio:inicio+5] = 0.35

    def correr(tipo, n=0):
        x, u, ultima = np.zeros(T + 1), np.zeros(T), -100
        cal = set((np.linspace(0, T-1, n, dtype=int) + fase) % T) \
            if n else set()
        for t in range(T):
            y = x[t] + v[t]
            if tipo == "cerrado":
                u[t] = y > 0.8 and t - ultima >= 3 and u[:t].sum() < 20
            elif tipo == "fijo":
                u[t] = t in cal
            if u[t]:
                ultima = t
            x[t+1] = max(0, 0.9*x[t] + d[t] - 0.6*u[t] + w[t])
        return np.maximum(x - 0.8, 0).sum(), int(u.sum())

    ec, n = correr("cerrado")
    ef, _ = correr("fijo", n)
    return n, ec, ef


for sd in [0.2, 0.5, 1.0]:
    r = np.array([evaluar(s, sd) for s in range(200)])
    print(sd, r[:, 0].mean(), r[:, 1].mean(), r[:, 2].mean(),
          (r[:, 1] < r[:, 2]).mean())
fases = [evaluar(428, fase=f)[2] for f in range(27)]
print(min(fases), max(fases))

Con el ruido original, el circuito superó al calendario en las 200 semillas. Al desplazar la fase, el exceso del calendario varió entre 12,19 y 16,75, siempre muy por encima del obtenido por el circuito. Con ruido de 0,5 las falsas alarmas agotaron el presupuesto de veinte acciones en casi todas las trayectorias. El circuito mantuvo la ventaja con un exceso medio dos veces y media mayor que con el ruido original. Con ruido de 1,0 la ventaja desapareció. El calendario, que recibe las mismas veinte acciones, obtuvo un exceso medio menor y el circuito solo ganó en 30 % de las semillas. El modelo reproduce así el mecanismo de la sección 428.8, en el que una detección poco informativa gasta el presupuesto en momentos sin carga.

El efecto de la acción podría ser incierto o variar con el estado. Una política que funciona cuando cada acción reduce la carga en una cantidad constante puede fallar si el efecto se satura o tarda en aparecer. Si las perturbaciones pudieran predecirse antes de que la señal suba, una estrategia anticipatoria podría superar a la regla reactiva. Explorar estas variaciones permite localizar los supuestos que sostienen la ventaja observada.

La capacidad explicativa de la simulación procede de que cada relación está definida y puede modificarse de manera controlada. El paso a datos biológicos exige estimar esas relaciones y comprobar que las predicciones reservadas conservan una precisión suficiente para el uso propuesto.

428.16. Del detector a una política evaluable

El objeto final de la evaluación es una política que transforma la información disponible en acciones bajo ciertas restricciones. El detector es uno de sus componentes. Una descripción completa debe permitir reconstruir por qué se actuó, por qué se omitió una acción y qué observaciones sustentaron cada decisión.

El ejemplo muestra que el momento de actuar puede importar incluso con exposición total igualada. Muestra también los límites de esa conclusión, porque la señal es informativa por construcción, el efecto de la acción está especificado y el calendario comparador es sencillo. La investigación empírica tiene que comprobar esas condiciones y considerar comparadores que representen alternativas plausibles.

El caso clínico aporta una implementación individual de medición y estimulación personalizadas. El marco de control ayuda a formular preguntas sobre estabilidad, presupuesto, retrasos y cambios de política. Conviene mantener separadas ambas contribuciones al interpretar tanto los resultados prometedores como los fallos.

428.17. Evaluar episodios que la política pudo prevenir

Cuando una acción evita un episodio, ese episodio no aparece en los datos. Esto complica la evaluación retrospectiva de la detección. Una activación seguida de ausencia de síntomas puede ser una falsa alarma o una prevención eficaz. La trayectoria observada no permite, por sí sola, decidir entre ambas.

El problema es la falta de una observación contrafactual. Se conoce lo ocurrido bajo la acción aplicada, pero no lo que habría sucedido en ese mismo momento sin ella. Un modelo puede estimar la trayectoria alternativa con supuestos sobre la dinámica y sobre factores no medidos. Una buena precisión predictiva durante los periodos sin acción no garantiza validez causal durante los episodios que el detector selecciona.

Comparar directamente periodos con y sin acción introduce sesgo, porque la política actúa precisamente cuando la señal indica mayor carga. Si los periodos tratados muestran peores resultados en promedio, eso puede reflejar su mayor riesgo inicial. Si muestran mejores resultados, todavía hay que examinar cómo se definieron y midieron los episodios.

Un diseño experimental puede introducir variación controlada en las políticas o en los momentos de actuación, o recurrir a comparaciones que hagan explícitos sus supuestos. En ambos casos hay que considerar la persistencia de los efectos y la dependencia temporal. Registrar más ventanas no resuelve el problema.

En la simulación sí pueden ejecutarse trayectorias alternativas con las mismas perturbaciones, porque se conocen las ecuaciones y el ruido. Esa ventaja permite estudiar mecanismos, aunque no se transfiere automáticamente a las observaciones clínicas. Cualquier evaluación del beneficio de un circuito debe mantener separados el resultado observado y el contrafactual estimado.

Referencias

• Alagapan, S., Choi, K. S., Heisig, S. et al. (2023). Cingulate dynamics track depression recovery with deep brain stimulation. Nature, 622(7981), 130–138. DOI.
• Holtzheimer, P. E., Husain, M. M., Lisanby, S. H. et al. (2017). Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry, 4(11), 839–849. DOI.
• Little, S., Pogosyan, A., Neal, S. et al. (2013). Adaptive deep brain stimulation in advanced Parkinson disease. Annals of Neurology, 74(3), 449–457. DOI.
• Scangos, K. W., Makhoul, G. S., Sugrue, L. P. et al. (2021a). State-dependent responses to intracranial brain stimulation in a patient with depression. Nature Medicine, 27(2), 229–231. DOI. La corrección del editor de 2022, Nature Medicine, 28(10), 2218, incorpora la sección de Métodos omitida en la versión inicial: DOI.
• Scangos, K. W., Khambhati, A. N., Daly, P. M. et al. (2021b). Closed-loop neuromodulation in an individual with treatment-resistant depression. Nature Medicine, 27(10), 1696–1700. DOI.