Caso resuelto: por qué un tratamiento parece dejar de funcionar

460.1. Planteamiento del caso sintético

Durante veinte unidades de tiempo se registra una carga que parte baja y aumenta de manera gradual. La exposición indicada no cambia en ese periodo. Una primera lectura concluye que el tratamiento parece haber dejado de funcionar. La frase describe bien una experiencia temporal, aunque todavía no dice qué cambió dentro del sistema ni cuál habría sido la trayectoria sin tratamiento.

El caso es completamente sintético y no corresponde a una persona, a un medicamento ni a una serie clínica. La misma trayectoria observable se construirá con cuatro mecanismos distintos, que son la reducción de la exposición, la pérdida de sensibilidad, el cambio del curso basal y la deriva de la medición. Como las cuatro construcciones predicen exactamente los mismos datos, permiten mostrar con precisión qué no puede inferirse de la salida por sí sola. A continuación se propone una estrategia de observación que separa algunas alternativas y deja registradas las que siguen sin identificarse.

Resolver el caso no significa escoger una causa. Significa calcular las cuatro explicaciones, comprobar que reproducen los mismos datos y especificar qué información adicional cambiaría la comparación. El capítulo integra así los balances de exposición, la dinámica de respuesta y la inferencia longitudinal estudiados en los capítulos anteriores. Las constantes del ejemplo son ilustrativas y de ellas no se deriva ninguna decisión clínica, que exige una evaluación propia.

460.2. La trayectoria observada y su escala

La carga observable es una función creciente que comienza en 0,2 y se aproxima a 1. Conviene escribirla con una cantidad auxiliar $f$, que representa la contribución que reduce la carga en cada instante.

La contribución se llama aparente porque los datos todavía no separan el basal de lo que el tratamiento aporta. La ecuación admite esa escritura, pero no prueba que el basal real valga 1 ni que toda la variación provenga del efecto. Es una representación conveniente para formular hipótesis comparables entre sí.

En la primera parte del ejercicio la salida no tiene ruido. La elección refuerza el argumento, puesto que las cuatro explicaciones coincidirán incluso con observación perfecta. Añadir ruido no eliminaría una equivalencia que ya está en las medias exactas, de modo que la limitación no se debe a una muestra pequeña ni a una medición imprecisa de la misma variable.

También hay que separar la exposición indicada de la exposición efectiva. Que la indicación sea constante no demuestra que la entrada, la concentración o la disponibilidad en el sitio de acción lo sean. Esta diferencia es una de las primeras cuestiones que deberá examinar la estrategia de observación.

460.3. Hipótesis de exposición decreciente

La primera explicación supone un basal unitario y una relación concentración–efecto hiperbólica que no cambia en el tiempo. La función $h$ es un modelo de efecto máximo con efecto máximo 1, concentración media efectiva 1 y coeficiente de Hill 1, el caso más simple de la familia revisada por Goutelle y colaboradores (2008). La carga resulta de restar la respuesta al basal. Para reproducir la trayectoria basta invertir la curva y obtener la concentración necesaria.

La concentración parte en 4 y desciende hasta cerca de 0,417 al final de la ventana. La sensibilidad no cambia. Toda la pérdida de respuesta se explica porque el sistema recorre hacia abajo la misma curva concentración–efecto.

Esta concentración no decae como una exponencial simple. Al derivar la expresión anterior se obtiene $\dot C_E=-0.05\,C_E(1+C_E)$, una ecuación no lineal cuya velocidad relativa de descenso es mayor cuando la concentración es alta. Que la contribución aparente disminuya exponencialmente no implica que la concentración lo haga, porque la inversión de una función saturante deforma la escala temporal. Tratar ambas cantidades como si siguieran la misma ley conduciría a un balance equivocado.

La construcción demuestra que existe una explicación por exposición compatible con los datos. No dice por qué habría disminuido la exposición efectiva, y en particular no autoriza a atribuirlo a la adherencia. Cambios en la entrada, en la distribución o en la eliminación podrían contribuir, y ninguno puede deducirse de la forma de la carga observada.

460.4. Comprobar que la concentración admite un balance válido

Falta verificar que la hipótesis no sea una mera inversión algebraica sin dinámica posible. Para ello se introduce un compartimento de volumen unitario con constante de eliminación unitaria y se calcula, a partir del balance de masa, la entrada que haría falta.

En la ventana la concentración se mueve entre 0,417 y 4, de modo que el factor $1-0.05(1+C_E)$ nunca baja de 0,75. La entrada requerida es, por lo tanto, positiva en todo momento. Vale 3 unidades por unidad de tiempo al inicio y alrededor de 0,387 al final. La trayectoria es compatible con una entrada decreciente en este sistema ficticio.

El balance no convierte esa entrada en la única explicación. Si se permitiera variar la eliminación con otra entrada fija podría obtenerse la misma concentración, como se verá en la sección 460.19. Medir la concentración restringe la exposición, aunque no separa por sí misma todos los parámetros farmacocinéticos. El tratamiento general de los modelos mamilares lineales (Benet, 1972) y el capítulo sobre múltiples compartimentos muestran una versión de la misma limitación cuando existen estados de distribución no observados.

En un estudio real habría que registrar los tiempos y las condiciones de cada medición, evaluar la validez del modelo farmacocinético y distinguir las entradas conocidas de las inferidas. Aquí el cálculo solo comprueba que la hipótesis de exposición admite un balance coherente y que no exige una entrada físicamente negativa.

460.5. Hipótesis de sensibilidad decreciente

La segunda explicación mantiene la concentración en 4 unidades y el basal en 1. Sin modificaciones, la respuesta hiperbólica sería $h(4)=0{,}8$. Se introduce entonces una sensibilidad que disminuye de forma exponencial.

La salida coincide exactamente con la trayectoria observada. La concentración se mantiene estable mientras cambia la relación entre exposición y carga. Hay que leer $s$ como un parámetro efectivo dependiente del tiempo, que no equivale de manera automática a número de receptores, afinidad u otro mecanismo molecular determinado.

El mismo comportamiento puede representarse con un estado compensatorio lento $a$, que crece desde cero hacia el valor de la respuesta inmediata. La carga es el basal menos esa respuesta más la compensación acumulada.

Con $C=4$ la ecuación se reduce a $\dot a=0.05(0{,}8-a)$ y su solución reproduce la trayectoria. La estructura se parece a los modelos farmacodinámicos de tolerancia que postulan una sustancia o un moderador hipotético generado por la propia exposición o por la respuesta. Porchet, Benowitz y Sheiner (1988) propusieron un antagonista hipotético producido por un proceso de primer orden dependiente de la concentración del agonista, de manera que la tolerancia se retrasa respecto de esa concentración. Gabrielsson y Peletier (2008) analizaron una familia de sistemas de retroalimentación en que un moderador generado por la respuesta reduce el efecto aun con exposición constante, y mostraron que esos sistemas producen sobreoscilación y rebote. El estado $a$ de este capítulo es una versión aditiva y mínima de esa idea, construida para el ejemplo. Los modelos de respuesta indirecta de Dayneka, Garg y Jusko (1993) son otra fuente de demora, ya que el fármaco actúa sobre la producción o la pérdida de la variable de respuesta; en su formulación básica, con concentración constante, la respuesta tiende a un nuevo estado estacionario y no se pierde de manera progresiva.

La equivalencia entre la sensibilidad multiplicativa y la compensación aditiva vale solo en esta construcción. Con otra concentración las dos representaciones dejan de coincidir, como se calcula en la sección 460.11. Mientras la concentración observada sea constante no hay forma de elegir entre ellas, de modo que una misma trayectoria admite varias parametrizaciones incluso dentro de la categoría amplia de adaptación.

460.6. Hipótesis de cambio del curso basal

La tercera explicación conserva la concentración de 4 unidades y una respuesta constante de 0,8. Lo que cambia es el nivel que tendría la carga antes de restar esa contribución, que aquí aumenta con el tiempo.

La salida vuelve a coincidir con la observada. En esta explicación el tratamiento aporta siempre lo mismo, pero actúa sobre un proceso cuya carga de base empeora. Llamar pérdida de efecto a ese empeoramiento confundiría el resultado neto con uno de sus componentes.

El basal es contrafáctico en un sentido preciso. Representa una contribución que nunca aparece aislada en la salida bajo tratamiento y no puede obtenerse restando una cantidad supuesta sin asumir justamente el modelo que se quiere evaluar. Una variable de contexto podría informar sobre su evolución si se dispusiera de una relación validada entre ambas.

La construcción tampoco demuestra que el curso basal real siga una exponencial ni que sea independiente de la exposición previa. Esas propiedades se eligieron para producir la equivalencia. En datos empíricos la evolución del trastorno, el tratamiento y el contexto pueden influirse mutuamente, y separar sus contribuciones exige una estructura causal explícita y observaciones adecuadas. Dar nombres distintos a los términos de una ecuación no basta.

460.7. Hipótesis de deriva de medición

En la cuarta explicación la carga verdadera permanece fija en 0,2 y es el instrumento el que añade un desplazamiento creciente.

La deriva puede representar, de forma abstracta, un cambio de calibración o un cambio en la relación entre la variable y su registro. El modelo no afirma que lo que una persona comunica sea un error ni que deba descartarse. Distingue un constructo definido de su instrumento y pregunta si la relación entre ambos se mantuvo comparable a lo largo del tiempo.

Una escala puede cambiar de significado entre dos momentos por modificaciones del procedimiento, del referente usado o de las condiciones en que se responde. En los resultados informados por pacientes, este fenómeno se ha estudiado bajo el nombre de desplazamiento de la respuesta (response shift), que Sprangers y Schwartz (1999) describieron como un cambio en los estándares internos, en los valores o en la conceptualización con que la persona evalúa su estado. Ese cambio no es un error en el sentido habitual, y precisamente por eso altera la comparación temporal. Si se propone una explicación por medición, debe examinarse con evidencia sobre la medición. Invocarla solo porque la trayectoria contradice una hipótesis preferida sería una atribución sin respaldo.

El ejemplo usa un desplazamiento aditivo y conocido. Otros errores son multiplicativos, dependen del nivel de carga o afectan a algunos componentes de la escala y no a otros. Cada forma predice algo distinto cuando se comparan instrumentos o referencias, y un modelo de medición debe explicitar esas predicciones para poder contrastarse. Una categoría genérica de sesgo, capaz de acomodar cualquier discrepancia, no explica nada en particular.

460.8. Las cuatro explicaciones son observacionalmente equivalentes

Por sustitución directa se comprueba que las cuatro salidas son iguales en todos los tiempos de la ventana. Con las funciones definidas también coinciden después de ella, de modo que observar la misma carga durante más tiempo describiría mejor la trayectoria sin separar las hipótesis.

Si a cada modelo se añade el mismo error de observación, con igual distribución y parámetros, los cuatro generan la misma distribución de datos y tienen la misma verosimilitud para cualquier serie de esa salida. Ningún algoritmo de ajuste puede extraer una diferencia que las hipótesis no predicen. Este es un caso de indistinguibilidad entre estructuras de modelo, emparentado con la noción de identificabilidad estructural introducida por Bellman y Åström (1970) para los parámetros de un modelo dado. En ambos casos la limitación procede de la estructura y de lo que se observa, y no de la cantidad ni de la calidad de los datos. La literatura farmacométrica ofrece ejemplos empíricos del problema. Gabrielsson y Peletier (2008) ajustaron un mismo conjunto de datos con un modelo de inhibición de la pérdida de respuesta y con otro de estimulación de su producción, y obtuvieron ajustes igualmente buenos con parámetros precisos en ambos casos.

Una preferencia previa por cierto mecanismo modificaría una comparación bayesiana, pero esa preferencia es información externa al registro de carga. Penalizar la complejidad podría favorecer una parametrización sin demostrar que su mecanismo sea el verdadero. Las reglas de selección de modelos deben distinguir la parsimonia predictiva de la identificación causal.

Con esto queda resuelta una parte central del caso. El empeoramiento observado no basta para decidir que disminuyó la exposición, que cambió la sensibilidad o que evolucionó el basal, y tampoco descarta un cambio en la medición. La tarea siguiente consiste en buscar observaciones que esas explicaciones ya no compartan y justificar qué mide cada una.

460.9. Primera discriminación mediante exposición

Las hipótesis difieren en la concentración que predicen. En el tiempo 10, la explicación por exposición decreciente requiere unas 0,943 unidades, mientras las otras tres mantienen 4. Una medición válida de la concentración pertinente separaría esta versión de la primera hipótesis de las demás.

El adjetivo pertinente tiene peso. Una concentración plasmática aislada no representa necesariamente la exposición en el sitio de respuesta ni su curso entre una medición y otra. El capítulo sobre distribución mostró que perfiles distintos pueden compartir un mismo valor puntual. El diseño debe vincular la medición con el balance y con el momento en que se observa la respuesta.

Si las concentraciones resultaran compatibles con 4 durante toda la ventana, quedaría debilitada la hipótesis de exposición tal como se formuló aquí. Eso no probaría la adaptación, porque el curso basal y la medición seguirían siendo compatibles. Tampoco quedarían excluidas todas las variantes de un cambio de exposición, si existieran estados no observados o parámetros omitidos en el modelo.

Una buena discriminación elimina o acota hipótesis concretas, y la alternativa más familiar entre las restantes no se vuelve cierta por quedar en pie. Registrar qué versión se contrastó permite revisar la conclusión cuando el modelo se amplíe.

460.10. Investigar la medición sin desestimar la experiencia

La hipótesis de deriva predice una discrepancia entre la carga medida y cualquier referencia que mantenga una relación estable con el constructo. En un instrumento físico esa referencia sería un patrón de calibración. En una medida clínica es más difícil establecer una referencia independiente y puede no existir nada equivalente a un patrón. La forma de validar debe corresponder al tipo de variable.

Comparar los componentes de la escala, los procedimientos y las condiciones de respuesta puede revelar cambios en la medición. Un segundo instrumento no es una referencia independiente si comparte el error, el informante o la transformación de significado del primero, y la concordancia entre dos medidas emparentadas puede reproducir una deriva común. En la investigación sobre desplazamiento de la respuesta se usan con ese fin la evaluación retrospectiva del estado previo (then-test) y los análisis de invariancia de la medición, aunque estos últimos han cuestionado la validez del primero (Nolte et al., 2009).

En el mundo sintético el desplazamiento podría observarse directamente porque forma parte del mecanismo generador. Si en el tiempo 10 se midiera un desplazamiento cercano a 0,315, el dato respaldaría la cuarta explicación dentro del ejemplo. En una aplicación, afirmar que se midió un desplazamiento obliga a mostrar cómo se identificó y con qué incertidumbre.

Tampoco conviene plantear la evaluación como una elección entre un resultado verdadero y una experiencia inválida. Pueden coexistir cambios reales de la carga y cambios de la medición. El objetivo analítico es determinar qué parte de una comparación temporal conserva un significado común y qué parte requiere otra interpretación.

460.11. Separar adaptación y evolución basal

Si la concentración se mantiene constante y no se identifica deriva, quedan al menos dos explicaciones, una sensibilidad que disminuye y un basal que aumenta. Ambas predicen la misma carga en el caso, y solo una observación que informe de manera distinta sobre cada componente podría separarlas.

Un indicador del curso basal sería útil si su relación con ese componente estuviera validada y no dependiera de la misma sensibilidad que se intenta estimar. Un cambio contextual relevante puede apoyar una de las hipótesis, aunque no equivale a medir el basal contrafáctico. La relación causal entre contexto y carga debe justificarse, incluida la posible influencia del tratamiento previo sobre el propio contexto.

Otra vía consiste en averiguar si la relación entre concentración y respuesta cambió en condiciones comparables. El modelo sintético permite ver qué predice cada hipótesis si la concentración pasara de 4 a 1 en el tiempo 10. Se trata de un cálculo interno al ejemplo, no de una propuesta de intervención. Con sensibilidad multiplicativa, la carga en ese instante sería 0,697. Con la compensación aditiva de la sección 460.5 sería 0,815, y el modelo de curso basal predice exactamente el mismo 0,815, porque en ambos casos el término que cambió se suma a la salida. Las dos últimas hipótesis solo se separan después, a medida que el estado compensatorio se ajusta a la nueva concentración mientras el basal sigue su propia trayectoria. En el tiempo 20 las cargas previstas serían 0,816 con sensibilidad multiplicativa, 0,888 con compensación y 1,006 con curso basal. La hipótesis de deriva de medición, con su desplazamiento aditivo independiente de la exposición, coincidiría con la de curso basal en ambos tiempos.

El cálculo muestra dos cosas. Una nueva combinación de concentración y carga puede discriminar entre formas de adaptación, aunque no necesariamente entre adaptación aditiva y curso basal en el instante del cambio. Además, la discriminación depende de supuestos estructurales, como que la compensación siga a la exposición o que el basal sea independiente de ella, que habría que justificar por separado. Si el basal variara al mismo tiempo que la exposición, una diferencia de curva podría absorber ambos cambios.

Este capítulo no recomienda provocar cambios de exposición para obtener información. La estrategia se limita a observaciones disponibles o a diseños de investigación legítimos. Si con la información factible los componentes no se distinguen, la conclusión debe conservar la incertidumbre entre adaptación y curso basal. Esa conclusión resuelve correctamente el problema de inferencia, aunque no entregue una etiqueta mecanística única.

460.12. Una matriz de predicciones adicionales

La comparación puede organizarse según las variables que cada hipótesis modifica. La tabla recoge el estado de los cuatro modelos sintéticos en el tiempo 10. El basal y el desplazamiento figuran como cantidades del modelo, sin suponer que sean observables de manera directa en una evaluación clínica.

La tabla muestra por qué una medición de concentración separa una alternativa y deja juntas las otras tres. También indica qué tipo de indicador haría falta para distinguir el curso basal de la medición. Su utilidad depende de reconocer qué columnas pueden medirse de forma válida y cuáles existen solo como componentes latentes.

Un plan de observación no debe prometer la medición de una variable por el solo hecho de que aparezca en la ecuación. Tiene que especificar un procedimiento, su relación con el componente y sus errores. Si esa relación no está establecida, el indicador agrega una hipótesis más al sistema y puede no resolver la identificación.

La comparación puede actualizarse por etapas. Un dato de concentración reduce un conjunto de posibilidades, una evaluación de la medición reduce otro y la información de contexto modifica la plausibilidad del curso basal. A lo largo de ese razonamiento acumulativo deben quedar visibles las hipótesis no examinadas y los supuestos que comparten las que siguen en pie.

460.13. Sensibilidad local de la observación

La ecuación general del caso reúne concentración, sensibilidad, basal y desplazamiento. Una variación pequeña de la salida combina variaciones de los cuatro componentes.

En el estado inicial el coeficiente de la concentración vale $-0{,}04$ y el de la sensibilidad, $-0{,}8$. Los coeficientes del basal y del desplazamiento valen 1. Una sola variación observada impone una ecuación sobre cuatro cambios posibles, y muchas combinaciones producen el mismo resultado local.

El coeficiente de la concentración es pequeño en ese punto porque la curva está saturada, y una caída moderada de concentración modifica poco la salida cuando la concentración es alta. A lo largo de la trayectoria de la hipótesis de exposición el coeficiente crece en valor absoluto, hasta $-0{,}265$ en el tiempo 10 y $-0{,}498$ en el tiempo 20. Por eso un mismo cambio de carga no corresponde a un mismo cambio de exposición en distintos momentos, y leer diferencias de carga como diferencias proporcionales de exposición sería incorrecto.

Que el basal y el desplazamiento tengan el mismo coeficiente revela otra dificultad. Ambos entran de forma aditiva en la observación, de modo que, sin información independiente, solo su suma es identificable en esa ecuación. Llamar curso a uno y error al otro no los separa estadísticamente. La distinción requiere observaciones o restricciones que afecten de modo diferente a cada componente, como una referencia de medición estable o un indicador validado del curso.

460.14. Qué información resolvería el sistema ideal

Si la concentración, el basal y el desplazamiento se conocieran de manera independiente, la sensibilidad se despejaría de la ecuación de observación siempre que la respuesta a la concentración no fuera nula.

Al introducir los valores del caso adaptativo, la fórmula devuelve la sensibilidad exponencial definida. Con los del caso de curso basal, que incluyen un basal mayor, devuelve una sensibilidad unitaria. La comprobación indica qué información sería suficiente dentro del modelo ideal y por qué conocer solo la concentración no lo es.

La incertidumbre de las cantidades introducidas se transmite a la sensibilidad estimada. Cuando $h(C)$ es pequeña, la división amplifica los errores, y una estimación extrema de la sensibilidad podría reflejar incertidumbre en el basal o en la medición más que un cambio real. El problema debe tratarse con distribuciones o intervalos coherentes y no solo con sustituciones puntuales.

La suficiencia algebraica no implica disponibilidad clínica. El basal contrafáctico, en particular, rara vez se obtiene como medición directa sin supuestos. La fórmula sirve para localizar la información que falta y para examinar qué conclusiones dependen de ella, sin tratar una variable latente como si ya estuviera observada.

460.15. La secuencia de decisiones puede alterar la comparación

Si la carga aumenta y luego se modifica la intervención, la trayectoria posterior depende de una decisión motivada por ese aumento. Una simple comparación entre antes y después mezcla el efecto del cambio con la evolución que lo provocó. El capítulo sobre confusión longitudinal mostró que este mecanismo puede invertir incluso el signo de una asociación descriptiva.

Una evaluación causal necesita definir qué estrategia se compara con cuál, en qué horizonte y en qué población o historia, y debe considerar qué información influyó en la decisión (Hernán y Robins, 2020). Si el cambio se hizo cuando la medición era extrema, la regresión a la media puede contribuir a una mejoría posterior. Barnett, van der Pols y Dobson (2005) señalan que el fenómeno se acentúa cuando el error de medición es mayor y cuando el seguimiento se restringe a casos seleccionados por un valor inicial extremo. Si el contexto cambió al mismo tiempo, otra parte de la trayectoria puede deberse a ese cambio.

El caso no usa una modificación posterior como prueba del mecanismo. Una respuesta favorable a una nueva condición puede ser compatible con varias de las explicaciones anteriores. Aumentar una contribución reductora, por ejemplo, compensaría tanto una sensibilidad menor como un basal mayor. Que una acción modifique la salida no revela por qué la salida había cambiado antes.

La estrategia de observación debe separar dos preguntas, la que interroga el mecanismo del empeoramiento y la que interroga los resultados de una alternativa. Ambas pueden ser relevantes, pero exigen comparaciones distintas, y mezclarlas produce historias causales verosímiles cuyos pasos los datos no llegan a distinguir.

460.16. Código de las cuatro explicaciones

El código construye las cuatro salidas y comprueba su igualdad en una malla temporal. Verifica además, por integración numérica, el balance de exposición con entrada variable, el balance alternativo con eliminación variable, la representación del estado compensatorio y la familia de mezclas entre compensación y curso basal de la sección 460.18. Al final calcula las predicciones internas del modelo para un cambio de concentración en el tiempo 10. Contrastar expresiones cerradas con ecuaciones diferenciales resueltas por separado ayuda a detectar errores de implementación.

import numpy as np
from scipy.integrate import solve_ivp

t = np.linspace(0, 20, 201)
f = 0.8*np.exp(-0.05*t)
observed = 1-f
def h(c):
    return c/(1+c)
def exposure(time):
    value = 0.8*np.exp(-0.05*time)
    return value/(1-value)
def input_rate(time):
    c = exposure(time)
    return c*(1-0.05*(1+c))

c_e = exposure(t)
y_e = 1-h(c_e)
sensitivity = np.exp(-0.05*t)
y_a = 1-sensitivity*h(4.0)
baseline = 1+0.8*(1-np.exp(-0.05*t))
y_b = baseline-h(4.0)
offset = 0.8*(1-np.exp(-0.05*t))
y_m = 0.2+offset
for prediction in (y_e, y_a, y_b, y_m):
    assert np.allclose(prediction, observed, atol=1e-14)
assert np.all(input_rate(t) > 0)
pk = solve_ivp(lambda time, z: [input_rate(time)-z[0]],
               (0, 20), [4.0], t_eval=t, rtol=1e-11, atol=1e-13)
assert pk.success and np.allclose(pk.y[0], c_e, atol=1e-9)
adapt = solve_ivp(lambda time, z: [0.05*(h(4.0)-z[0])],
                  (0, 20), [0.0], t_eval=t, rtol=1e-11, atol=1e-13)
assert adapt.success
assert np.allclose(1-h(4.0)+adapt.y[0], observed, atol=1e-10)
recovered_sensitivity = (1-observed)/h(4.0)
assert np.allclose(recovered_sensitivity, sensitivity)

# Comprobaciones añadidas: eliminación variable con entrada constante (460.19)
def elimination(time):
    c = exposure(time)
    return 4.0/c + 0.05*(1+c)
assert np.all(elimination(t) > 0)
pk_k = solve_ivp(lambda time, z: [4.0-elimination(time)*z[0]],
                 (0, 20), [4.0], t_eval=t, rtol=1e-11, atol=1e-13)
assert pk_k.success and np.allclose(pk_k.y[0], c_e, atol=1e-8)

# Familia mixta compensación-basal (460.18)
delta = 0.8*(1-np.exp(-0.05*t))
for lam in (0.0, 0.25, 0.5, 0.75, 1.0):
    y_mix = (1+(1-lam)*delta) - h(4.0) + lam*delta
    assert np.allclose(y_mix, observed, atol=1e-14)

for time in (0, 5, 10, 20):
    value = 0.8*np.exp(-0.05*time)
    print(time, "carga", round(1-value, 5),
          "C_E", round(exposure(time), 5),
          "s_A", round(np.exp(-0.05*time), 5),
          "b_B", round(1.8-value, 5), "m_M", round(0.8-value, 5),
          "k", round(elimination(time), 4),
          "dy/dC_E", round(-1/(1+exposure(time))**2, 4))

# Predicción interna del modelo si la concentración pasara de 4 a 1 en t=10
a10 = h(4.0)*(1-np.exp(-0.5))
for tt in (10, 20):
    multiplicativa = 1-np.exp(-0.05*tt)*h(1.0)
    a_tt = h(1.0)+(a10-h(1.0))*np.exp(-0.05*(tt-10))
    compensacion = 1-h(1.0)+a_tt
    basal = 1+0.8*(1-np.exp(-0.05*tt))-h(1.0)
    print("C=1 desde t=10; t =", tt, "multiplicativa", round(multiplicativa, 5),
          "compensación", round(compensacion, 5), "basal", round(basal, 5))
print("Salidas iguales en la ventana; balances, familia mixta y contraste comprobados")

La igualdad de las salidas no es evidencia de que alguno de los cuatro mecanismos ocurra en una situación real. Es una prueba constructiva de que la variable observada, por sí sola, no identifica una causa única. Las integraciones confirman que las explicaciones dinámicas desarrolladas son coherentes con balances explícitos y condiciones iniciales definidas, y que las cifras citadas en el texto proceden de los mismos modelos.

460.17. Una estrategia de observación escalonada

La primera etapa documentaría la trayectoria con una definición estable del resultado y con fechas comparables. Revisaría también la historia de la exposición efectiva y las condiciones de medición. Con ello se distinguen los cambios registrados de los supuestos y se puede detectar si la aparente pérdida empezó antes de la ventana con que se la interpreta.

La etapa siguiente buscaría información capaz de discriminar entre hipótesis concretas. En el ejemplo, la concentración tiene una predicción claramente distinta bajo exposición decreciente. La evaluación de la comparabilidad del instrumento interroga la deriva, y los indicadores de contexto y de curso pueden acotar el basal si su relación con él está justificada. Ninguna de estas observaciones prueba por sí sola una categoría amplia de explicación.

Después se actualizarían los modelos con las restricciones que tengan respaldo. Si una concentración constante descarta la primera trayectoria propuesta, no corresponde reajustar libremente esa trayectoria hasta volverla indistinguible sin declarar que la hipótesis cambió. Cada modificación debe producir predicciones adicionales y dejar constancia de la evidencia que la motivó.

La estrategia puede terminar con varias explicaciones compatibles. En ese caso el resultado consiste en las predicciones compartidas y en la información que todavía falta, lo que evita una precisión ficticia y orienta las observaciones futuras. Cuando existe una necesidad clínica de actuar, esa decisión pertenece a una evaluación que puede apoyarse en más información que la disponible para identificar el mecanismo del ejemplo.

460.18. Las explicaciones pueden coexistir

Las cuatro construcciones aislaron mecanismos para mostrar sus predicciones, aunque nada obliga a que en la realidad actúe uno solo. Dentro del propio modelo sintético el aumento de carga puede repartirse entre compensación y curso basal. Sea $\delta$ la variación total respecto del inicio y $\lambda$ cualquier fracción entre 0 y 1.

Con concentración constante de 4, la salida definida como basal menos 0,8 más compensación es idéntica para todas las fracciones. Con $\lambda=0$ toda la variación se atribuye al curso, con $\lambda=1$ toda se atribuye a la compensación, y los valores intermedios describen mezclas que la salida tampoco distingue.

Esta familia continua muestra que el problema no se reduce a elegir entre cuatro etiquetas discretas. Puede ser imposible estimar la proporción atribuible a cada proceso aunque se sepa que ambos son plausibles. Un modelo que imponga una única causa obtendrá una estimación precisa porque excluyó las demás por definición, sin que los datos hayan separado sus contribuciones.

Una observación adicional puede acotar la fracción sin identificarla del todo. Si un indicador externo fija un intervalo plausible para el cambio basal, ese intervalo se traduce en un intervalo para la compensación. Esa inferencia parcial es más defendible que una asignación puntual arbitraria, siempre que se conserven la incertidumbre del indicador y la validez de su relación con el basal.

La combinación de mecanismos también cambia las predicciones ante condiciones nuevas, porque un componente basal ligado al contexto puede evolucionar de manera distinta que un estado ligado a la exposición previa. Esas diferencias deben formularse antes de observar la nueva trayectoria. Formuladas después, cualquier resultado puede acomodarse y la comparación deja de ser una prueba.

460.19. Conocer la concentración no identifica su causa

La hipótesis de exposición usó eliminación unitaria y entrada decreciente. Puede construirse otra explicación para exactamente la misma concentración con una entrada constante de 4 unidades y una constante de eliminación que varía en el tiempo. El valor necesario se obtiene del mismo balance.

La constante es positiva en toda la ventana. Vale 1,25 al inicio y crece a medida que baja la concentración, hasta cerca de 4,34 en el tiempo 10 y 9,66 en el tiempo 20, casi ocho veces el valor inicial. Este modelo y el de entrada decreciente producen la misma exposición, pero atribuyen su cambio a procesos distintos. Conocer la concentración completa permite contrastar la parte farmacodinámica de las hipótesis, aunque no separa la entrada de la eliminación sin restricciones adicionales.

Que la constante resulte positiva no hace plausible esta eliminación variable, y la magnitud del aumento que requiere es en sí misma un motivo para dudar de ella. Se usa aquí como contraejemplo de identificación. Para preferirla harían falta observaciones pertinentes sobre los procesos de entrada y de eliminación. Del mismo modo, atribuir la trayectoria a falta de adherencia exigiría información sobre la exposición efectiva y sobre otras causas posibles, y no puede deducirse una conducta a partir de una concentración aislada.

La elección entre modelos puede apoyarse en registros independientes de la entrada, en mediciones temporales adicionales o en un conocimiento suficientemente estable de los parámetros, y cada dato debe incorporarse con su incertidumbre. Si un registro imperfecto se trata como exacto, el modelo puede trasladar ese error a una eliminación que parece cambiar y sugerir un mecanismo inexistente.

La secuencia lógica del caso es, por lo tanto, escalonada. Primero se describe la carga, luego se establece si cambió la exposición pertinente y finalmente se investiga qué proceso produjo ese cambio. Resolver una etapa no resuelve las siguientes, y mantener la distinción evita pasar de una observación válida a una atribución específica que aún no se ha contrastado.

460.20. Resolución del caso y alcance de la explicación

La trayectoria inicial no demuestra por sí sola que el tratamiento haya perdido su contribución. Puede reproducirse con exposición decreciente y sensibilidad estable, con sensibilidad decreciente y exposición estable, con un basal creciente y una contribución estable, o con una deriva de medición y una carga verdadera constante. Las cuatro posibilidades se calcularon y verificaron sobre los mismos tiempos.

Una medición válida de concentración separaría la primera versión de las otras. Distinguir adaptación de curso basal exige información que no se reduce a esa concentración, y en el caso de una compensación aditiva ni siquiera un cambio de exposición los separa en el instante en que ocurre. Evaluar la medición requiere referencias apropiadas y no una atribución genérica de error. El caso queda resuelto como problema de identificación, porque se sabe qué observaciones son insuficientes y qué supuestos adicionales necesitaría cada conclusión.

Una explicación rigurosa debe declarar el estatuto de cada componente. Las ecuaciones son hipótesis explícitas, sus trayectorias son simulaciones, la igualdad entre salidas es un resultado matemático y la atribución de un mecanismo clínico requeriría datos y validación que este capítulo no aporta. Mantener esas categorías separadas permite integrar farmacocinética, farmacodinamia e inferencia causal sin confundir una representación útil con un hallazgo empírico.

Referencias

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Las referencias fundamentan los marcos metodológicos citados. El caso, sus funciones y sus valores son construcciones propias del capítulo.