Diseños N-de-1 y observación de respuesta individual

459.1. Una comparación causal dentro de una persona

Un diseño N-de-1 compara dos o más condiciones de intervención en una misma persona mediante observaciones repetidas y una secuencia de asignación definida de antemano. Su objetivo es estimar una diferencia individual bajo las condiciones del estudio, sin trasladar directamente a esa persona un promedio obtenido en una población. La repetición informa sobre la variación temporal y sobre la reproducibilidad de la diferencia, aunque por sí sola no convierte una alternancia de tratamientos en un experimento interpretable.

En medicina clínica, el trabajo que difundió estos diseños fue el de Guyatt y colaboradores (1986). Describieron ensayos doble ciego en un solo paciente, organizados como una serie de pares de tratamientos, con un tratamiento activo y un placebo o alternativa en cada par y con el orden dentro del par decidido al azar. La psicología desarrolló en paralelo los diseños experimentales de caso único, con pruebas de aleatorización adaptadas a cada diseño (Onghena y Edgington, 2005).

Como cada período ocurre en un momento distinto, la comparación debe separar el efecto de la condición del efecto del tiempo, del contexto y de la historia de condiciones previas. Si existe arrastre, la respuesta de un período depende de lo ocurrido en los anteriores. Si el estado de la persona cambia de manera progresiva, una condición que aparece más tarde puede parecer mejor o peor por razones ajenas a ella.

Duan, Kravitz y Schmid (2013) revisaron la literatura clínica y estadística sobre estos ensayos y los presentan como una herramienta para decisiones terapéuticas individuales en enfermedades crónicas. La extensión CENT de la declaración CONSORT establece qué debe comunicarse al publicarlos (Vohra et al., 2015). Aquí se trabajará con una secuencia completamente sintética. El capítulo no propone experimentar de manera informal con tratamientos reales, y la aceptabilidad ética y clínica de una investigación de este tipo se decide antes que su conveniencia estadística.

459.2. Definir qué diferencia individual se desea estimar

Una condición puede tener un efecto inmediato y otro que se acumula con lentitud. Comparar promedios de períodos cortos no equivale necesariamente a comparar estados estacionarios. También puede interesar el efecto total de seguir una secuencia durante una ventana de tiempo, incluidas sus transiciones. Estas cantidades deben distinguirse antes de analizar la serie.

Los modelos de rezagos distribuidos usados en ensayos N-de-1 formalizan esta distinción. Llaman efecto inmediato al coeficiente de la exposición actual, efecto de arrastre a la suma de los coeficientes de las exposiciones pasadas y efecto total a la suma de ambos (Liao et al., 2023). En el ejemplo de este capítulo se definirán una condición de referencia y una condición alternativa mediante indicadores cero y uno. La alternativa reduce de forma inmediata una carga ficticia y deja además una contribución residual que evoluciona gradualmente. El coeficiente inmediato y la diferencia después de una exposición prolongada serán distintos. Ambos son parámetros legítimos, pero responden a preguntas diferentes.

La elección del resultado también forma parte del objetivo. Una puntuación diaria de síntomas, una medida de capacidad funcional y una preferencia global expresada al final del estudio no son medidas equivalentes. Su frecuencia de observación debe corresponder a la velocidad esperada de cambio y a la carga que impone medir. En simulaciones de diseños N-de-1, aumentar la frecuencia de muestreo mejoró la capacidad de detectar diferencias solo hasta cierto punto (Percha et al., 2019).

En una aplicación habría que precisar qué versiones de cada condición se comparan, qué acciones concomitantes se mantienen constantes y qué acontecimientos invalidan o interrumpen un período. Ningún análisis recupera una intervención coherente si las etiquetas agrupan, sin registrarlo, exposiciones distintas.

459.3. Estabilidad de la comparación y estabilidad del nivel

La estabilidad que necesita el diseño no exige que el resultado permanezca constante durante todo el estudio. Puede existir una tendencia temporal común a ambas condiciones mientras la diferencia entre ellas se mantiene aproximadamente estable. Lo que debe examinarse es si la comparación puede transportarse de un período a otro bajo las condiciones observadas.

Duan y colaboradores formulan este criterio de manera explícita. En su tabla de indicaciones señalan que el resultado puede cambiar con el tiempo siempre que las trayectorias bajo ambos tratamientos se mantengan paralelas, es decir, siempre que no haya interacción entre tratamiento y tiempo. Consideran adecuados los problemas crónicos con respuesta estable, inicio rápido del efecto y arrastre modesto, o bien manejable mediante lavado o mediante el análisis. Consideran inadecuados los tratamientos de efecto permanente o lentamente reversible, como una cirugía, y las condiciones agudas o de progresión continua. Un diseño cruzado requiere que la historia previa pueda representarse o que su influencia esté acotada, y un cambio permanente producido por una condición impide compararla después con una referencia que ya no actúa sobre el mismo sistema.

Una mejora gradual del contexto puede desplazar ambas respuestas en la misma dirección sin cambiar su separación. Una tendencia lineal puede incorporarse al modelo como aproximación si la serie la respalda. Si en cambio el efecto de la condición varía con el tiempo por adaptación o por evolución del cuadro, un único coeficiente constante resulta inadecuado. La repetición de las condiciones permite examinar esa posibilidad, aunque no la descarta automáticamente.

La estabilidad tampoco debería decidirse mediante una prueba preliminar de baja potencia cuyo resultado determine el análisis posterior. El ejemplo clásico es el procedimiento en dos etapas para el ensayo cruzado de dos tratamientos y dos períodos, que primero contrasta el arrastre diferencial y según el resultado elige entre analizar ambos períodos o solo el primero. Freeman (1989) mostró que ese procedimiento produce niveles de significación reales superiores a los nominales incluso en ausencia de arrastre, porque la prueba preliminar está muy correlacionada con el análisis del primer período. Conviene examinar la plausibilidad del proceso y la coherencia entre repeticiones. Si el sistema cambia de forma sustantiva durante el estudio, puede ser necesario redefinir la pregunta antes que forzar un único promedio individual.

459.4. Secuencia, aleatorización y bloqueo

La aleatorización del orden reduce la asociación sistemática entre la condición y circunstancias temporales no controladas, dentro de las restricciones del diseño. No elimina el arrastre ni garantiza equilibrio en una realización corta. El bloqueo asegura que ambas condiciones aparezcan en ventanas próximas y evita secuencias muy desequilibradas. El esquema más usado aleatoriza el orden dentro de ciclos formados por un par de episodios, uno de cada condición, y sobre ese esquema se han desarrollado criterios de tamaño muestral (Senn, 2019).

En el ejemplo se usarán ocho períodos de doce observaciones cada uno. La secuencia es referencia, alternativa, alternativa, referencia, alternativa, referencia, referencia, alternativa. Corresponde a cuatro pares, cada uno con ambas condiciones. Se fija explícitamente para que el cálculo sea reproducible y no representa una asignación realizada a una persona.

Los tiempos medios de observación son iguales en ambas condiciones, y también lo son las medias de los tiempos al cuadrado. Por eso una tendencia lineal o cuadrática común no contribuye al contraste bruto de medias. Esta propiedad pertenece a la secuencia elegida y no es típica de la aleatorización por pares. De las dieciséis orientaciones posibles de los cuatro pares, seis equilibran la tendencia lineal y solo dos, la elegida y su complementaria, equilibran también la cuadrática. Las historias de arrastre, en cambio, no quedan equilibradas por ninguna de ellas, de modo que la condición actual y el estado residual siguen asociados.

La restricción por pares debe declararse cuando se analiza o se reproduce una aleatorización. Permutar libremente las observaciones generaría secuencias que el diseño nunca habría permitido. La unidad de asignación es el período o el bloque definido, no cada medición repetida dentro de él.

459.5. Modelo de tendencia y arrastre

La respuesta sintética se compone de un nivel basal, una tendencia lineal, una contribución inmediata de la condición y un estado residual. El estado residual resume las condiciones previas y se actualiza antes de observar la respuesta del instante siguiente.

El indicador actual reduce la carga en dos unidades cuando se mantienen fijos el tiempo y el estado residual. La exposición prolongada a la alternativa lleva el estado residual hacia uno y añade una reducción de 1,5 unidades. Si se comparan regímenes estacionarios con la misma tendencia, la diferencia total es de −3,5 unidades.

Al desarrollar la recursión se obtiene un rezago geométrico, conocido en econometría como esquema de Koyck:

Los pesos de los rezagos suman 1,5 cuando la serie es larga, que es el efecto de arrastre total. Con la terminología de la sección 459.2, el efecto inmediato vale −2, el de arrastre −1,5 y el total −3,5. La forma geométrica impone una sola velocidad de decaimiento, lo que evita la colinealidad entre exposiciones sucesivas que dificulta estimar rezagos libres; Liao y colaboradores (2023) la abordaron con una distribución previa que regulariza los rezagos sin fijar esa forma.

Al volver a la referencia, el efecto inmediato desaparece y el estado residual decae de manera gradual. Las primeras observaciones de un período de referencia conservan parte de la reducción anterior. Del mismo modo, las primeras observaciones bajo la alternativa todavía no contienen toda la contribución lenta.

El modelo no identifica un mecanismo farmacológico ni asigna una duración real a cada observación. Su función es mostrar que la respuesta depende de la secuencia completa y que promediar por condición mezcla estados residuales diferentes.

459.6. Medias de período y evolución interna

Las medias de los ocho períodos muestran diferencias entre repeticiones de una misma condición. La tendencia eleva el nivel con el tiempo, mientras el estado residual depende de los períodos precedentes. Los dos períodos consecutivos de alternativa tienen distinto estado residual medio porque el segundo comienza con memoria acumulada.

Comparar solo el primer período de referencia con el último de alternativa daría una diferencia de −0,40, pequeña y muy alejada del coeficiente inmediato. La repetición de condiciones distribuidas en el tiempo aporta información para separar esos componentes, siempre que la estructura propuesta sea identificable.

Las medias ocultan además los transitorios internos de cada período. Si solo se conservaran esos ocho valores, se perdería buena parte de la información sobre la velocidad de arrastre, que se concentra en las observaciones próximas a cada cambio.

459.7. Qué estima la diferencia bruta de medias

La respuesta media bajo la alternativa es aproximadamente 8,361 y bajo la referencia 11,135. La diferencia es −2,774. Este valor no coincide con el coeficiente inmediato de −2 ni con la diferencia estacionaria de −3,5.

La discrepancia se descompone de forma exacta. Como los tiempos medios son iguales, la tendencia lineal no contribuye al contraste. El estado residual medio es aproximadamente 0,709 bajo la alternativa y 0,194 bajo la referencia. Su diferencia, multiplicada por −1,5, añade aproximadamente −0,774 al coeficiente inmediato.

La diferencia bruta describe correctamente el contraste de medias de esa secuencia. El problema surge al interpretarla como el efecto inmediato con la historia fija o como una diferencia estacionaria. Es el estimando declarado el que determina si la discrepancia debe tratarse como sesgo o como la respuesta a otra pregunta.

El equilibrio temporal no resuelve, por tanto, todos los problemas. Las condiciones pueden aparecer en tiempos comparables y aun así estar asociadas a memorias distintas, y la secuencia debe analizarse como una trayectoria.

459.8. Ajustar la dinámica conocida

Si la velocidad de arrastre es conocida y el estado inicial está especificado, el estado residual puede reconstruirse a partir de la secuencia de asignaciones. La ecuación de respuesta queda entonces lineal en sus cuatro coeficientes. Un ajuste por mínimos cuadrados con intercepto, tiempo, condición y estado residual recupera exactamente los valores generadores en la serie sin ruido.

La matriz de diseño tiene rango completo, lo que permite separar los cuatro coeficientes para la secuencia elegida. Esto no vale para cualquier secuencia. Si las columnas fueran proporcionales, la separación sería imposible incluso con observaciones exactas, y si fueran casi proporcionales, la estimación sería muy inestable ante un ruido pequeño.

Incluir el tiempo sin incluir el arrastre no recupera el coeficiente inmediato. En este ejemplo la condición y el tiempo tienen correlación muestral nula, porque los tiempos medios coinciden. En consecuencia, el coeficiente de condición del ajuste sin arrastre es exactamente igual a la diferencia bruta, −2,774. El estado omitido sigue asociado a la condición y su contribución se absorbe en ese coeficiente. Una tendencia en el modelo no corrige un mecanismo residual que actúa por otra vía.

La recuperación exacta del ajuste completo comprueba la implementación bajo un modelo conocido. No valida la velocidad de arrastre ni demuestra que una respuesta real sea lineal, y una reconstrucción basada en parámetros supuestos debe identificarse como tal.

459.9. Si la velocidad de arrastre es desconocida

Cuando la velocidad también debe estimarse, el problema deja de ser lineal en todos sus parámetros. Para cada valor candidato puede reconstruirse un estado residual y ajustarse el resto de los coeficientes por mínimos cuadrados. El perfil resultante del error de ajuste indica qué velocidades son compatibles con los datos, y un mínimo amplio indica que memorias distintas producen ajustes semejantes.

El código de la sección 459.15 incluye una realización con ruido autorregresivo de primer orden, con coeficiente 0,5 y desviación estándar de innovación 0,5, añadida a la misma serie. La suma de residuos cuadrados alcanza su mínimo con una memoria de 0,74 y varía muy poco entre 0,6 y 0,8, mientras el coeficiente inmediato estimado pasa de −2,20 a −2,50 en ese mismo intervalo. Una sola realización no permite hablar de sesgo ni de cobertura, pero muestra que un perfil plano puede convivir con estimaciones del efecto inmediato sensibles a la memoria elegida.

La información sobre la velocidad procede sobre todo de las transiciones. Los períodos muy largos aportan muchas observaciones próximas al equilibrio, útiles para estimar diferencias estacionarias y poco informativas sobre la velocidad. Los períodos muy cortos mantienen todos los estados lejos del equilibrio y dificultan separar amplitud de persistencia. Wang y Schork (2019) mostraron con resultados analíticos y simulaciones que la correlación serial y la heterogeneidad de varianzas modifican de manera apreciable la potencia de estos diseños, y que la posibilidad de detectar ciertos tipos de arrastre depende del diseño.

El estado inicial también importa. Suponerlo nulo sin información sobre la historia previa puede sesgar la velocidad o la amplitud estimadas, y conviene comparar condiciones iniciales plausibles.

Existe además una objeción de fondo a modelar el arrastre. Senn (1992) argumentó que los modelos habituales de arrastre en ensayos cruzados no son razonables y que, cuando no puede sostenerse que el arrastre sea despreciable, ningún modelo estadístico lo sustituye de forma satisfactoria. Araujo, Julious y Senn (2016) recomiendan por ello no incluir un término de arrastre y alargar los períodos lo suficiente para que el efecto previo desaparezca antes de medir. El modelo geométrico de este capítulo no contradice esa advertencia. Funciona porque la forma del arrastre es conocida por construcción, y esa es precisamente la condición que falta en los datos reales.

459.10. Duración de períodos y memoria residual

En el modelo discreto, la fracción de memoria que persiste después de m observaciones sin nueva entrada es 0,8 elevado a m. Después de seis observaciones permanece aproximadamente una cuarta parte y después de doce, cerca de siete centésimas. La reducción a la mitad ocurre en algo más de tres intervalos de observación.

Estas cifras sirven para interpretar el ejemplo y no definen un período de lavado clínico. La memoria del modelo es conocida y unidimensional. Una intervención real puede tener efectos con escalas temporales distintas, consecuencias persistentes y restricciones que impidan suspenderla. La duración de los períodos no se obtiene sustituyendo números en esta ecuación.

Duan y colaboradores señalan dos limitaciones del lavado. Suspender un tratamiento activo puede ser rechazado por pacientes y clínicos y empeorar la evolución durante el ensayo. Además, el lavado no resuelve el inicio lento del tratamiento siguiente, solo lo posterga y alarga el período transitorio. Mencionan como alternativas analíticas dar menos peso a las mediciones iniciales de cada período, analizar solo una medición al final de cada uno o modelar las trayectorias para separar el efecto prolongado del arrastre y del inicio lento. Araujo y colaboradores describen además un lavado activo, que cambia de tratamiento sin pausa y retrasa la medición hasta que el efecto previo se disipa.

Descartar observaciones iniciales reduce la información disponible y cambia lo que se estima. Puede aproximar una comparación entre estados más estabilizados, pero deja de describir lo que ocurre durante las transiciones. Si esas transiciones son relevantes para la persona, eliminarlas del análisis oculta una parte de la respuesta a la secuencia.

El diseño debe decidir de antemano qué observaciones forman parte del estimando y cuáles sirven para estudiar la dinámica, reconociendo que la condición puede no alcanzar un estado estable dentro del período disponible.

459.11. Una sola transición puede confundirse con el período

Supóngase una secuencia con referencia durante la primera mitad y alternativa durante la segunda. Si el modelo incluye además un cambio de contexto desconocido que comienza exactamente al iniciarse la segunda mitad, la columna que representa ese cambio coincide con la columna de condición. Sus coeficientes no pueden separarse con los datos.

No se trata de poca potencia. La matriz tiene dos columnas idénticas y carece de rango completo. Cualquier reparto de la diferencia entre efecto de condición y efecto de contexto produce la misma predicción, y aumentar el número de observaciones dentro de cada mitad no elimina esa identidad.

Repetir las condiciones en distintos momentos rompe esa confusión exacta, siempre que el contexto no cambie de forma perfectamente alineada con ellas. La aleatorización del orden evita alineamientos sistemáticos, aunque no coincidencias en una serie particular, y por eso sigue siendo necesario registrar acontecimientos.

Una comparación antes y después descansa en supuestos causales distintos de los de un diseño con repeticiones y asignación definida. Llamar N-de-1 a una serie no le añade aleatorización, control del arrastre ni comparabilidad temporal.

459.12. Correlación serial y cantidad de información

Las observaciones próximas pueden compartir perturbaciones, estados residuales o errores de medición. Si se tratan como independientes, la incertidumbre se subestima. En un proceso estacionario con autocorrelación geométrica de primer orden ρ, la varianza de la media de una serie larga es aproximadamente la de una muestra independiente multiplicada por (1+ρ)/(1−ρ). Esto equivale a un tamaño efectivo menor que el número de observaciones.

Con ρ = 0,6 el tamaño efectivo se reduce a una cuarta parte del nominal. Noventa y seis observaciones aportarían, para estimar esa media y bajo esos supuestos, una información comparable a unas veinticuatro independientes; el cálculo exacto para n = 96, que incluye la corrección por longitud finita, da aproximadamente 24,5. La fórmula se refiere a la media de una serie y no debe trasladarse sin más a los coeficientes de una regresión con períodos y arrastre.

La incertidumbre del contraste depende de cómo distribuye la secuencia la variación de condición respecto de la correlación residual. Puede modelarse la estructura de los errores, como hacen los modelos con errores autorregresivos (Liao et al., 2023), o emplearse procedimientos de inferencia acordes con el diseño. Un error estándar que ignora la unidad de asignación cuenta cada medición como si fuera una asignación independiente, aunque todas las mediciones de un período compartan la misma condición.

El análisis de residuos debe distinguir la memoria explicada por el modelo de la correlación que permanece después del ajuste. Si se omite el arrastre, parte de la dependencia temporal se atribuye al ruido; si la estructura de ruido es muy flexible, puede absorber la señal dinámica que se pretendía interpretar.

459.13. Contexto, expectativas y medición

La respuesta observada puede depender del conocimiento de la condición asignada, de las expectativas y de cambios concomitantes. El enmascaramiento, cuando es viable y pertinente, limita algunas de esas diferencias. No siempre es posible, y su ausencia debe declararse junto con los componentes que podrían formar parte del efecto observado.

Un instrumento aplicado muchas veces puede generar aprendizaje o cambios en la manera de responder. La carga de medición también puede alterar la adherencia y la disponibilidad de datos. Si las observaciones faltan con más frecuencia durante una de las condiciones, el promedio registrado representa una selección distinta de momentos. El registro de las ausencias y de sus motivos forma parte del análisis.

Cambiar de instrumento a mitad de la secuencia introduce una transformación de escala que puede confundirse con un cambio de condición; si es inevitable, se necesita una estrategia de enlace entre escalas.

Registrar el contexto antes de conocer el resultado, por ejemplo cambios de actividad o de exigencias, permite formular explicaciones alternativas concretas y reduce la dependencia de explicaciones retrospectivas.

459.14. Condiciones éticas y gobernanza del diseño

La conveniencia de una comparación individual depende de que las alternativas y sus transiciones sean clínicamente aceptables para la persona y de que exista una incertidumbre relevante que el diseño pueda resolver. Duan y colaboradores incluyen esta última condición entre sus indicaciones: el ensayo tiene sentido cuando la evidencia disponible no basta para orientar la decisión de ese paciente. Una ganancia estadística no justifica retirar una intervención necesaria ni exponer a la persona a consecuencias desproporcionadas. El consentimiento, la supervisión y las reglas de interrupción deben corresponder al marco de investigación o de atención en que se realiza el estudio.

La lista de verificación CENT pide declarar si el ensayo constituye un estudio de investigación y, en tal caso, si obtuvo aprobación de un comité de ética institucional. La redacción publicada en 2015 de ese elemento, el 4c, contenía un error, y una corrección de 2016 fijó el texto que se resume aquí (BMJ, 2016). Una guía de comunicación no sustituye la evaluación ética ni autoriza un diseño por el solo hecho de documentarlo.

La persona debe comprender qué pregunta se estudia y qué carga implica la observación. Su participación no la obliga a completar los períodos si cambian las circunstancias relevantes, y las reglas previstas deben establecer cómo se interpretarán los datos obtenidos antes de una interrupción.

El ejercicio computacional no contiene decisiones sobre medicamentos reales. Sus períodos son unidades abstractas y sus efectos se conocen por construcción. Usarlo para entender el arrastre y la identificación es algo muy distinto de trasladar su secuencia a la práctica individual sin evaluación profesional y sin un diseño apropiado.

459.15. Código de la secuencia sintética

El programa genera la serie determinista, comprueba que el estado residual coincide con el rezago geométrico y reproduce todas las cifras del capítulo, incluidas la prueba de aleatorización, la tabla de sensibilidad y la comprobación predictiva. El último bloque añade ruido autocorrelacionado con semilla fija para el perfil de la sección 459.9.

import itertools
import numpy as np


def residual_state(a, memory=0.8, weight=None, reset_at=None):
    weight = 1-memory if weight is None else weight
    z = np.zeros(len(a))
    for j in range(1, len(a)):
        z[j] = memory*z[j-1]+weight*a[j-1]
        if reset_at is not None and j == reset_at:
            z[j] = 0.0
    return z


def fit(y, t, a, z):
    x = np.column_stack([np.ones(len(a)), t, a, z])
    beta = np.linalg.lstsq(x, y, rcond=None)[0]
    return beta, float(((y-x@beta)**2).sum())


periods = np.array([0, 1, 1, 0, 1, 0, 0, 1])
a = np.repeat(periods, 12)
t = np.arange(len(a), dtype=float)
z = residual_state(a)
y = 10+0.03*t-2*a-1.5*z

# El estado residual equivale a un rezago geométrico de la asignación.
lags = np.array([sum(0.2*0.8**(m-1)*a[k-m] for m in range(1, k+1))
                 for k in range(len(a))])
assert np.allclose(lags, z)

x = np.column_stack([np.ones(len(a)), t, a, z])
assert np.linalg.matrix_rank(x) == 4
coefficients = np.linalg.lstsq(x, y, rcond=None)[0]
assert np.allclose(coefficients, [10, 0.03, -2, -1.5])

crude = y[a == 1].mean()-y[a == 0].mean()
assert np.isclose(t[a == 1].mean(), t[a == 0].mean())
assert np.isclose((t[a == 1]**2).mean(), (t[a == 0]**2).mean())
assert np.isclose(crude, -2.7736764518312995)
decomposition = -2-1.5*(z[a == 1].mean()-z[a == 0].mean())
assert np.isclose(crude, decomposition)

without_carry = np.linalg.lstsq(x[:, :3], y, rcond=None)[0]
assert np.isclose(without_carry[2], crude)

single_switch = np.repeat([0, 1], 48)
confounded = np.column_stack([np.ones(96), single_switch,
                              np.repeat([0, 1], 48)])
assert np.linalg.matrix_rank(confounded) == 2
assert np.isclose(0.8**12, 0.068719476736)
assert np.isclose(np.log(0.5)/np.log(0.8), 3.1062837195)

print("Contraste bruto:", crude)
print("Coeficientes completos:", coefficients)
print("Ajuste sin arrastre:", without_carry)
period_means = []
for j in range(8):
    sl = slice(12*j, 12*(j+1))
    period_means.append(y[sl].mean())
    print(j+1, periods[j], round(z[sl].mean(), 5), round(y[sl].mean(), 5))

# Diferencias por par y distribución de aleatorización bajo la nula fuerte.
pair_diffs = []
for p in range(4):
    first, second = 2*p, 2*p+1
    alt, ref = (first, second) if periods[first] == 1 else (second, first)
    pair_diffs.append(period_means[alt]-period_means[ref])
pair_diffs = np.array(pair_diffs)
assert np.isclose(pair_diffs.mean(), crude)
observed = abs(pair_diffs.mean())
extreme = sum(abs((np.array(s)*pair_diffs).mean()) >= observed-1e-12
              for s in itertools.product([1, -1], repeat=4))
p_value = extreme/16
assert np.isclose(p_value, 1/8)
print("Diferencias por par:", pair_diffs, "p bilateral:", p_value)

# Cuántas orientaciones permitidas equilibran tendencias lineal y cuadrática.
linear = quadratic = 0
for s in itertools.product([0, 1], repeat=4):
    seq = np.repeat(np.concatenate([[0, 1] if o == 0 else [1, 0]
                                    for o in s]), 12)
    lin = np.isclose(t[seq == 1].mean(), t[seq == 0].mean())
    quad = lin and np.isclose((t[seq == 1]**2).mean(),
                              (t[seq == 0]**2).mean())
    linear += lin
    quadratic += quad
assert (linear, quadratic) == (6, 2)

# Sensibilidad a una memoria mal especificada.
for memory in [0.4, 0.6, 0.8, 0.95]:
    beta, rss = fit(y, t, a, residual_state(a, memory))
    beta_alt, _ = fit(y, t, a, residual_state(a, memory, weight=0.2))
    assert np.isclose(beta[2], beta_alt[2])
    print("Memoria", memory, "coef. inmediato", round(beta[2], 5),
          "SRC", round(rss, 5))

# Comprobación predictiva: ajuste con seis períodos, predicción del último par.
beta6 = np.linalg.lstsq(x[:72], y[:72], rcond=None)[0]
error_history = x[72:]@beta6-y[72:]
x_reset = np.column_stack([np.ones(96), t, a, residual_state(a, reset_at=72)])
error_reset = x_reset[72:]@beta6-y[72:]
assert np.allclose(error_history, 0)
print("Error máximo con estado reiniciado:", np.abs(error_reset).max())

# Perfil de la memoria con ruido autocorrelacionado (una realización).
rng = np.random.default_rng(459)
noise = np.zeros(96)
noise[0] = rng.normal(0, 0.5)
for j in range(1, 96):
    noise[j] = 0.5*noise[j-1]+rng.normal(0, 0.5)
y_noisy = y+noise
grid = np.round(np.arange(0.30, 0.991, 0.01), 2)
profile = np.array([fit(y_noisy, t, a, residual_state(a, m))[1]
                    for m in grid])
print("Memoria con menor SRC en la serie con ruido:", grid[profile.argmin()])
for m in [0.6, 0.7, 0.8, 0.9]:
    k = int(np.argmin(abs(grid-m)))
    print("  memoria", m, "SRC", round(profile[k], 3),
          "coef. inmediato",
          round(fit(y_noisy, t, a, residual_state(a, m))[0][2], 3))

Salvo el último bloque, el ejemplo no incluye ruido. Permite verificar la identificación algebraica y detectar errores de interpretación, pero no evaluar la cobertura de intervalos, la potencia ni la robustez frente a errores de especificación. Esas propiedades exigen simulaciones repetidas con mecanismos de variación declarados y análisis acordes con el diseño, como las que Percha y colaboradores (2019) proponen para planificar estudios N-de-1 antes de ejecutarlos. La realización con ruido del último bloque es una sola y sirve únicamente como ilustración.

459.16. Interpretar discrepancias entre períodos

Una diferencia entre dos períodos de la misma condición puede deberse a la tendencia, al arrastre o a un cambio del efecto. No conviene descartarla automáticamente como ruido. Primero debe compararse con lo que el modelo predice a partir del tiempo y de la historia. En la tabla sintética, esas diferencias tienen una explicación exacta sin modificar los coeficientes de intervención.

Si las discrepancias persisten después del ajuste, pueden plantearse efectos que dependan del contexto o del período, dentro de lo que los datos permiten estimar. Con pocos períodos, un coeficiente para cada uno reproduce cualquier patrón e impide estimar una comparación estable.

La replicación dentro de la persona funciona como prueba de coherencia, porque una condición debería mostrar diferencias compatibles en circunstancias comparables, dentro del margen de incertidumbre. Una sola diferencia grande no basta para afirmar una respuesta individual persistente.

Una comparación individual también puede resultar inconclusa. Ese resultado es informativo si identifica qué componente no pudo separarse y qué rango de diferencias sigue siendo compatible con los datos. No debe leerse como equivalencia entre condiciones ni como ausencia de respuesta. La precisión y la validez del contraste determinan qué afirmación puede sostenerse.

459.17. Comparaciones por pares y resolución de la aleatorización

La secuencia contiene cuatro pares de períodos, cada uno con ambas condiciones. Si dentro de cada par se resta la media de referencia de la media de la alternativa, se obtienen aproximadamente −2,56, −3,24, −2,77 y −2,52. El promedio de esas cuatro diferencias coincide con el contraste bruto, porque todos los períodos tienen la misma duración.

La concordancia de signos es una característica de esta serie, pero cada diferencia por par conserva componentes de arrastre y no estima por sí misma el coeficiente inmediato. La contribución de la tendencia, de 0,36 unidades por par, cambia de signo según el orden dentro del par y se cancela en el promedio de esta secuencia. La contribución residual no se cancela del mismo modo.

Supóngase que el orden de cada par se hubiera elegido con una moneda independiente antes de observar los resultados. Habría dieciséis asignaciones posibles. La hipótesis nula fuerte afirma que la asignación no tiene ningún efecto sobre ninguna respuesta, incluido su arrastre. Bajo ella, las respuestas observadas serían las mismas con cualquiera de las asignaciones permitidas, y la distribución de aleatorización se obtiene cambiando los signos de las cuatro diferencias. Una prueba construida así es exacta por construcción, porque su referencia es la distribución generada por la propia aleatorización y no un modelo de los errores, de modo que no depende de supuestos sobre su distribución ni sobre su correlación serial. Onghena y Edgington (2005) describen pruebas de este tipo adaptadas a distintos diseños de caso único. Esa validez exige que la aleatorización se haya realizado de verdad. En el ejemplo la secuencia fue fijada, de modo que el cálculo solo ilustra lo que ocurriría en un diseño aleatorizado.

Para el valor absoluto del contraste medio, solo dos de las dieciséis asignaciones alcanzan un valor tan extremo como el observado, todos los signos en una dirección o todos en la contraria. El valor p bilateral es 1/8. Como ese es el menor valor alcanzable con cuatro pares, ningún efecto, por grande que sea, podría producir un valor p bilateral inferior a 0,125 con este diseño. El cálculo no indica ausencia de efecto. Muestra la resolución limitada de una aleatorización con cuatro decisiones independientes, que no aumenta con el número de observaciones dentro de cada período.

La hipótesis nula fuerte no equivale a afirmar que el coeficiente inmediato es cero mientras se admite un arrastre distinto de cero. Esa segunda hipótesis requiere otro análisis. Araujo y colaboradores (2016) insisten en una distinción emparentada: un análisis válido para contrastar la igualdad estricta de los tratamientos no es necesariamente adecuado para estimar efectos individuales con su incertidumbre.

459.18. Sensibilidad a una memoria mal especificada

Puede evaluarse cuánto cambia el coeficiente inmediato si el estado residual se reconstruye con velocidades equivocadas. Se mantiene la misma serie sintética y se ajustan modelos cuya fracción de memoria por intervalo vale 0,40, 0,60, 0,80 o 0,95. Para cada valor se recalculan el estado y los coeficientes por mínimos cuadrados. El peso de entrada del estado no influye en el coeficiente inmediato, porque multiplicar el estado por una constante solo reescala su propio coeficiente; el código lo verifica con dos ponderaciones distintas.

El valor verdadero reproduce exactamente la serie porque no se añadió ruido y la forma del modelo es correcta. Las demás memorias modifican el coeficiente de condición para compensar parte de la discrepancia. Una memoria demasiado corta lo acerca a cero y una demasiado larga lo aleja. La estimación del efecto inmediato depende, por tanto, de cómo se representa la historia residual, y presentar el coeficiente sin declarar la memoria supuesta oculta una parte decisiva de su interpretación.

En datos con ruido, las diferencias entre errores de ajuste se atenúan, como mostró la realización de la sección 459.9. Además, una tendencia mal especificada podría compensarse parcialmente con otra memoria. Un perfil estrecho bajo un modelo no demuestra que se hayan descartado las alternativas de tendencia, de observación y de dinámica. El análisis de sensibilidad debe recorrer estructuras plausibles y no limitarse a variar un parámetro dentro de una sola estructura.

Las observaciones cercanas a las transiciones son las más útiles para detectar estas discrepancias. Los residuos pueden mostrar un patrón que cambia de signo después de cada cambio de condición, y esa regularidad sugiere revisar la dinámica antes de tratar los residuos como fluctuaciones independientes.

459.19. Alcance de la inferencia individual

Una comprobación predictiva puede reservar el último par de períodos y ajustar el modelo con los seis anteriores. La predicción debe propagar el estado residual desde la historia previa, sin reiniciarlo al comenzar el bloque reservado. En la serie sintética, el ajuste con los primeros seis períodos predice exactamente el último par cuando el estado se propaga. Si se reinicia a cero, el error máximo es de 0,096 unidades. El error es pequeño porque el período inmediatamente anterior fue de referencia y la memoria ya había decaído, de modo que con otra historia sería mayor. El bloque reservado no es una réplica independiente si persisten estados compartidos, y esa dependencia debe conservarse al cuantificar la incertidumbre del error predictivo.

El resultado se refiere a una persona, a condiciones específicas y a una ventana temporal. No se transporta automáticamente a otras personas ni a etapas posteriores de la misma trayectoria. Si cambian el contexto, la exposición o los mecanismos de respuesta, puede cambiar también la comparación. La descripción de esas condiciones forma parte del resultado.

Combinar varios estudios individuales puede aportar información poblacional, pero requiere un modelo que represente las diferencias entre personas y entre diseños. Zucker, Ruthazer y Schmid (2010) compararon modelos para combinar ensayos N-de-1 y concluyeron que la elección depende de los objetivos y de la magnitud relativa de la variación dentro y entre pacientes. Araujo y colaboradores (2016) muestran que, cuando el propósito es estimar efectos individuales, se necesita un modelo mixto que permita la interacción entre tratamiento y paciente. Un promedio conjunto no reemplaza la estimación individual si la heterogeneidad es relevante. Del mismo modo, un resultado individual no invalida por sí solo un promedio poblacional, porque ambos pueden referirse a cantidades distintas.

El ejercicio mostró un efecto inmediato identificable bajo un modelo conocido, un contraste bruto que mezcla ese efecto con el arrastre y una secuencia de una sola transición incapaz de separar condición y contexto. Son propiedades que pueden examinarse al planificar un diseño, antes de tener datos.

Referencias

Araujo, A., Julious, S. y Senn, S. (2016). Understanding variation in sets of N-of-1 trials. PLoS ONE, 11(12), e0167167. DOI.

BMJ. (2016). CONSORT extension for reporting N-of-1 trials (CENT) 2015 Statement [Corrección]. BMJ, 355, i5381. DOI. Corrección del elemento 4c sobre condición de investigación y aprobación ética institucional.

Duan, N., Kravitz, R. L. y Schmid, C. H. (2013). Single-patient (n-of-1) trials: a pragmatic clinical decision methodology for patient-centered comparative effectiveness research. Journal of Clinical Epidemiology, 66(8, suplemento), S21–S28. DOI.

Freeman, P. R. (1989). The performance of the two-stage analysis of two-treatment, two-period crossover trials. Statistics in Medicine, 8(12), 1421–1432. DOI.

Guyatt, G., Sackett, D., Taylor, D. W., et al. (1986). Determining optimal therapy—randomized trials in individual patients. New England Journal of Medicine, 314(14), 889–892. DOI.

Liao, Z., Qian, M., Kronish, I. M. y Cheung, Y. K. (2023). Analysis of N-of-1 trials using Bayesian distributed lag model with autocorrelated errors. Statistics in Medicine, 42(13), 2044–2060. DOI.

Onghena, P. y Edgington, E. S. (2005). Customization of pain treatments: single-case design and analysis. Clinical Journal of Pain, 21(1), 56–68. DOI.

Percha, B., Baskerville, E. B., Johnson, M., Dudley, J. y Zimmerman, N. (2019). Designing robust N-of-1 studies for precision medicine: simulation study and design recommendations. Journal of Medical Internet Research, 21(4), e12641. DOI.

Senn, S. (1992). Is the 'simple carry-over' model useful? Statistics in Medicine, 11(6), 715–726. DOI.

Senn, S. (2019). Sample size considerations for n-of-1 trials. Statistical Methods in Medical Research, 28(2), 372–383. Publicado en línea en 2017. DOI.

Vohra, S., Shamseer, L., Sampson, M., Bukutu, C., Schmid, C. H., Tate, R., Nikles, J., Zucker, D. R., Kravitz, R., Guyatt, G., Altman, D. G., Moher, D. y CENT Group. (2015). CONSORT extension for reporting N-of-1 trials (CENT) 2015 Statement. BMJ, 350, h1738. DOI.

Wang, Y. y Schork, N. J. (2019). Power and design issues in crossover-based N-of-1 clinical trials with fixed data collection periods. Healthcare, 7(3), 84. DOI.

Zucker, D. R., Ruthazer, R. y Schmid, C. H. (2010). Individual (N-of-1) trials can be combined to give population comparative treatment effect estimates: methodologic considerations. Journal of Clinical Epidemiology, 63(12), 1312–1323. DOI.