Tratamientos combinados: interacción, aditividad y escala del efecto

458.1. Qué se compara cuando se combinan intervenciones

Evaluar una combinación exige observar o estimar cuatro condiciones: ninguna de las dos intervenciones, cada una por separado y ambas juntas. Las respuestas aisladas no determinan la respuesta conjunta. La combinación puede modificar la exposición a cada componente, los mecanismos de respuesta o las condiciones de implementación. Aun cuando no altere ninguno de esos elementos, la no linealidad de la escala elegida basta para producir una interacción estadística.

La palabra sinergia suele usarse para decir que una combinación funciona especialmente bien. Para un análisis cuantitativo esa descripción es insuficiente. Hay que especificar qué resultado se mide, en qué momento y frente a qué modelo de referencia se juzga que la respuesta conjunta supera lo esperado. Una combinación puede mejorar el resultado respecto de cada intervención aislada y, al mismo tiempo, producir una reducción menor que la suma de las reducciones individuales.

El problema tiene dos tradiciones de análisis que rara vez se leen juntas. La epidemiología describe la interacción como desviación respecto de una escala de riesgos, sea aditiva o multiplicativa, a menudo dentro de un modelo de regresión. La farmacología y la toxicología experimental, en cambio, comparan la respuesta conjunta con modelos de referencia construidos a partir de las curvas dosis-respuesta, en particular la aditividad de Loewe y la independencia de Bliss. Bödeker y Backhaus (2010) reconstruyen ambas genealogías y señalan que el modelo probabilístico del que partió la epidemiología equivale al de acción independiente, aunque ese origen se mencione poco.

El capítulo recorre ambas tradiciones con probabilidades y respuestas ficticias. El tutorial de VanderWeele y Knol (2014) orienta la formulación epidemiológica. Todos los valores y cálculos son ejemplos construidos para este texto y no proceden de ensayos terapéuticos.

458.2. Cuatro riesgos en una población definida

Se define un resultado desfavorable al final de un horizonte común y se representan las intervenciones mediante indicadores binarios. Los cuatro riesgos potenciales corresponden a asignar cada combinación a la misma población. La notación de resultados potenciales sigue a Hernán y Robins (2020). Dentro del ejemplo se supone conocida esta interpretación causal; con datos observacionales requeriría una justificación adicional.

Sin B, la intervención A reduce el riesgo en 10 puntos porcentuales. Sin A, la intervención B lo reduce en 20 puntos. La combinación lo reduce en 25 puntos respecto de no intervenir y tiene un riesgo menor que cualquiera de las condiciones aisladas.

Todas esas afirmaciones son comparaciones directas de riesgos y ninguna define todavía una interacción. Para definirla hay que comparar la respuesta conjunta con una expectativa construida a partir de las respuestas aisladas. Esa expectativa cambia según se sumen diferencias absolutas, se multipliquen razones o se adopte otro modelo de referencia.

El horizonte común es indispensable. Un riesgo acumulado a corto plazo y otro a largo plazo no son celdas intercambiables de la misma tabla. Lo mismo vale para la población y la definición del resultado: una tabla armada con estudios de participantes y seguimientos diferentes necesita un argumento de comparabilidad antes de que cualquier contraste de interacción pueda interpretarse.

458.3. Interacción en escala aditiva

Hay ausencia de interacción aditiva cuando la diferencia de riesgo asociada a una intervención es la misma en ambos niveles de la otra. El contraste se escribe como una diferencia de diferencias:

En el ejemplo vale 0,05. La intervención A reduce el riesgo en 10 puntos sin B y en 5 puntos con B. El contraste es positivo porque el riesgo conjunto observado, 0,15, supera el que se esperaría si las reducciones absolutas se sumaran, que sería 0,10.

El signo se presta a confusión si se lee positivo como favorable. Aquí indica solamente la dirección algebraica de una desviación en una escala de riesgo desfavorable. La combinación sigue siendo mejor que ambas intervenciones aisladas respecto de ese resultado, aunque su reducción sea menor que la suma de las reducciones individuales. Conviene enunciar ambas comparaciones por separado. Si se define el beneficio como riesgo evitado respecto de la condición sin intervención, el exceso de beneficio conjunto sobre la suma de beneficios es −0,05. Es la misma información con la orientación invertida. Antes de hablar de potenciación o antagonismo debe quedar claro qué signo representa mejoría y cuál es la referencia cuantitativa.

Cuando un estudio solo informa razones de riesgo, la interacción aditiva se expresa mediante el exceso relativo de riesgo debido a la interacción, conocido por su sigla inglesa RERI. Se define como $RR_{11}-RR_{10}-RR_{01}+1$, con todas las razones calculadas respecto de una misma categoría de referencia (Knol y VanderWeele, 2012), y equivale al contraste aditivo dividido por el riesgo de esa categoría. Con la condición sin intervención como referencia, el RERI vale 0,05/0,40 = 0,125. Knol y VanderWeele recomiendan tomar como referencia, cuando corresponda, el estrato de menor riesgo y presentar la interacción en ambas escalas con sus intervalos de confianza. En una tabla de intervenciones preventivas el estrato de menor riesgo es precisamente la combinación. Si se recodifican las exposiciones como ausencia de A y ausencia de B, el contraste aditivo conserva su valor de 0,05, pero el RERI pasa a 0,05/0,15 ≈ 0,333. El signo de la interacción aditiva no depende de la codificación; la magnitud relativa que comunica el RERI sí depende de la referencia elegida.

458.4. Interacción multiplicativa de riesgos

Otra referencia supone que las razones de riesgo se multiplican. La medida de interacción compara la razón conjunta con el producto de las razones individuales:

La razón de riesgo de A sin B es 0,75 y la de B sin A es 0,5. Su producto, 0,375, multiplicado por el riesgo basal de 0,40, da 0,15, exactamente el riesgo conjunto de la tabla. La medida multiplicativa vale 1 y no hay desviación respecto de esa referencia.

La misma tabla presenta entonces una interacción aditiva distinta de cero y una interacción multiplicativa nula. No hay contradicción, porque las hipótesis nulas son diferentes. La primera iguala reducciones absolutas; la segunda, reducciones proporcionales. Una respuesta conjunta puede satisfacer una de esas igualdades y no la otra; salvo casos particulares, como un efecto nulo de alguna de las intervenciones, no puede satisfacer ambas a la vez.

La elección de escala debe responder a la pregunta. Para estimar cuántos acontecimientos se evitan en una población, las diferencias absolutas aportan la información directa; Knol y VanderWeele (2012) subrayan que la escala aditiva es la pertinente para decidir en qué subpoblación una intervención tendría mayor efecto. Para describir cambios proporcionales puede servir una razón. Ninguna escala exime de presentar los cuatro riesgos, que permiten reconstruir todas las comparaciones y apreciar su magnitud.

458.5. Cambiar la respuesta conjunta cambia ambas conclusiones

Si se mantienen los tres primeros riesgos y se fija en 0,10 el de la combinación, el contraste aditivo pasa a cero: la reducción conjunta de 30 puntos coincide con la suma de 10 y 20 puntos. La medida multiplicativa, sin embargo, pasa a 2/3, por debajo de 1.

No existe una única condición de ausencia de interacción que sea independiente de la escala. Cualquier afirmación sobre interacción debe acompañarse de su definición. Decir simplemente que no hay interacción omite una decisión que puede invertir la conclusión.

El ejemplo separa además la interacción del tamaño del resultado conjunto. La segunda combinación tiene menor riesgo que la primera, aunque su interacción aditiva sea nula. Una combinación no necesita desviarse de una referencia para producir un resultado relevante, mientras que una interacción grande puede darse entre riesgos cuya diferencia práctica es pequeña.

Por eso la valoración de una combinación comienza por sus resultados frente a alternativas pertinentes. El contraste de interacción responde a una pregunta adicional sobre cómo se relacionan los efectos. Confundir ambas preguntas lleva a descartar una combinación útil porque resulta aditiva o a sobrevalorar otra porque su coeficiente de interacción es llamativo.

458.6. El resultado complementario modifica las razones

Si se define éxito como ausencia del resultado desfavorable, las probabilidades pasan a ser 0,60, 0,70, 0,80 y 0,85. El contraste aditivo cambia de signo, porque se complementan todas las probabilidades, pero su valor absoluto se conserva. La presencia o ausencia de interacción aditiva no depende, por tanto, de cuál de los dos resultados se modele.

Las razones se comportan de otro modo. El cociente multiplicativo para el éxito es aproximadamente 0,911, aunque el correspondiente al resultado desfavorable era exactamente 1. Multiplicar probabilidades de éxito y multiplicar probabilidades de fracaso son modelos de referencia distintos. Una conclusión obtenida en uno no se traslada al otro sin recalcularla.

Cuando un informe alterna entre reducción de eventos y aumento de respuestas favorables, ambas descripciones pueden ser correctas sin que sus medidas relativas sean intercambiables. Un porcentaje de reducción del fracaso no equivale al mismo porcentaje de aumento del éxito, sobre todo cuando el riesgo basal es alto.

La transformación complementaria no altera qué condición tiene mayor probabilidad de éxito en este ejemplo. Sí altera la referencia multiplicativa. La dirección de una comparación entre condiciones puede ser robusta mientras una etiqueta de interacción depende de la escala. Solo la presentación de los cuatro valores originales permite distinguir ambas propiedades.

458.7. Las odds introducen otra escala

Una regresión logística modela el logaritmo de las odds, es decir, del cociente entre una probabilidad y su complemento. El término de producto en esa regresión evalúa una desviación multiplicativa de las odds, no de los riesgos. Para la tabla inicial, el cociente de interacción de odds vale aproximadamente 1,098, distinto del cociente unitario de riesgos.

La diferencia no procede de datos nuevos; aparece al cambiar la transformación. Leer la significación del término de producto como prueba general de interacción oculta esta dependencia. En modelos no lineales, además, el efecto de interacción sobre la escala de probabilidad puede ser distinto de cero aunque el coeficiente del producto sea nulo, y su signo y magnitud varían con los valores de las covariables (Ai y Norton, 2003). Para responder una pregunta sobre diferencias de riesgo conviene calcular probabilidades predichas y construir el contraste en esa escala.

La estimación debe promediar sobre la población objetivo de manera coherente, porque los coeficientes condicionales y los contrastes marginales no coinciden en general. La razón de odds tiene una propiedad adicional, la no colapsabilidad: la razón condicional dentro de estratos de una covariable puede diferir de la marginal aunque no exista confusión, por ejemplo cuando la covariable está equilibrada entre grupos por asignación aleatoria. Greenland, Robins y Pearl (1999) construyen un ejemplo de ese tipo, en el que la razón de odds dentro de cada estrato supera a la razón global sin que haya sesgo de confusión. Ajustar por covariables puede entonces cambiar las odds por razones que nada tienen que ver con la confusión.

Un modelo estadístico puede servir para estimar riesgos sin que sus coeficientes sean el resultado final de interés. El informe debería conservar el contraste definido antes del ajuste, calcularlo a partir de las predicciones apropiadas y acompañarlo de una incertidumbre que incorpore la estimación completa.

458.8. Incertidumbre de una diferencia de diferencias

Supóngase ahora un experimento ficticio con 1000 observaciones independientes por condición y proporciones idénticas a las de la tabla inicial. Bajo una aproximación binomial, la varianza del contraste aditivo es la suma de las varianzas de las cuatro proporciones, siempre que los grupos sean independientes.

Un intervalo normal del 95 % se extiende aproximadamente de −0,0032 a 0,1032. Incluye el cero aunque el contraste puntual sea positivo. Los datos son compatibles con un rango de desviaciones aditivas y no establecen ni una interacción positiva ni la igualdad exacta de los efectos absolutos.

El contraste acumula la incertidumbre de cuatro celdas. Una estimación precisa del efecto de cada intervención no garantiza una interacción precisa. En un diseño factorial equilibrado con varianza común por celda, el error estándar de la diferencia de diferencias es el doble del error estándar del efecto principal de A promediado sobre los niveles de B, porque este último compara mitades del ensayo y aquel combina las cuatro celdas con coeficientes unitarios. Estimar una interacción con la misma precisión absoluta que un efecto principal requiere, en ese caso, unas cuatro veces más observaciones. Si alguna condición tiene pocas observaciones, dominará la incertidumbre del contraste. Un diseño pensado para estudiar interacción debe prever esa necesidad de información desde el cálculo del tamaño muestral.

La aproximación normal es razonable como ejercicio con muestras grandes y probabilidades alejadas de los extremos; en otros escenarios hacen falta métodos distintos. El intervalo tampoco incorpora errores sistemáticos, falta de comparabilidad ni un modelo de observación equivocado. Cuantifica una sola fuente de incertidumbre bajo un diseño definido.

458.9. Incertidumbre en escala multiplicativa

Para el cociente multiplicativo conviene trabajar con su logaritmo. Si las cuatro proporciones son independientes, el método delta suma términos que dependen de cada riesgo y de su tamaño muestral. Con las mismas 1000 observaciones por condición, el error estándar logarítmico es aproximadamente 0,116.

El intervalo correspondiente para el cociente va aproximadamente de 0,796 a 1,256. El valor puntual unitario no significa que el experimento haya demostrado ausencia de desviación multiplicativa; la amplitud del intervalo indica qué desviaciones siguen siendo compatibles con la precisión supuesta.

Los intervalos de escalas distintas no se comparan como si midieran la misma magnitud, puesto que uno se expresa en puntos de probabilidad y el otro como cociente. Conviene traducirlos a riesgos previstos en condiciones concretas, porque una misma desviación relativa puede corresponder a pocos o a muchos acontecimientos según el riesgo basal.

Si las cuatro estimaciones proceden de un modelo común o de observaciones repetidas en las mismas personas, estarán correlacionadas y las fórmulas elementales deben incorporar sus covarianzas. La estructura del diseño determina la inferencia; copiar una fórmula porque su forma coincide con el contraste deseado no basta.

458.10. Aditividad limitada por el rango de probabilidades

La referencia aditiva puede producir valores imposibles cuando las reducciones aisladas son grandes respecto del riesgo basal. Con un riesgo basal de 0,10 y riesgos aislados de 0,02 y 0,03, las reducciones son de 0,08 y 0,07. Su suma, 0,15, excede el riesgo inicial, de modo que el riesgo conjunto esperado bajo esa regla sería −0,05.

Este resultado no revela un mecanismo antagonista. Muestra que una extrapolación aditiva de esas reducciones no cabe en el rango permitido. La saturación de las probabilidades impone restricciones que deben considerarse al elegir una referencia. En el mismo ejemplo, la referencia multiplicativa predice un riesgo de 0,006, que sí es admisible.

El problema reaparece en el extremo superior cuando ambas intervenciones aumentan mucho un riesgo. Un modelo lineal de probabilidad sin restricciones puede entonces predecir valores mayores que uno. La utilidad local de una aproximación no garantiza su coherencia en todo el dominio de combinaciones.

Un modelo debe respetar el tipo de variable que representa. Si se usa una aproximación aditiva en un rango limitado, ese rango debe documentarse y no extenderse de manera automática a combinaciones o intensidades no observadas.

458.11. Un modelo de independencia para respuestas fraccionales

Para una respuesta normalizada entre cero y uno puede definirse una referencia en la que se multiplican las fracciones no afectadas. Si las respuestas aisladas son fracciones de inhibición, la combinación de referencia es

En la literatura farmacológica esta expresión se conoce como independencia de Bliss. El artículo de Bliss (1939) es más amplio que la fórmula que lleva su nombre. Bliss distinguió tres tipos de acción conjunta: la acción independiente, en la que la toxicidad de la mezcla depende de las de sus componentes y del grado de asociación entre las susceptibilidades individuales a cada uno; la acción similar, en la que un componente puede sustituir al otro en una proporción constante; y la sinergia. La fórmula anterior corresponde al caso particular de acción independiente con susceptibilidades no asociadas. Cuando la asociación es alta, la mezcla resulta menos tóxica que lo que predice esa fórmula, de modo que la elección de la referencia incluye un supuesto sobre cómo se distribuye la sensibilidad en la población.

Con respuestas aisladas de 0,5, la referencia conjunta es 0,75. La suma aritmética daría 1 y contaría dos veces la fracción que, bajo independencia, ambas acciones afectarían. La expresión multiplicativa de las fracciones restantes evita esa duplicación dentro del modelo elegido.

La relación con las secciones anteriores es directa. Si se toma como respuesta la reducción proporcional del riesgo respecto de la condición sin intervención, las fracciones de la tabla inicial son 0,25 para A y 0,5 para B. La independencia de Bliss predice una reducción conjunta de 0,625 y, por tanto, un riesgo de 0,40 × 0,375 = 0,15, el mismo valor que satisfacía la referencia multiplicativa de riesgos. Ambas son la misma hipótesis expresada en lenguajes distintos.

Lo esperado designa aquí una hipótesis. Una respuesta observada superior o inferior puede indicar desviación de esa referencia si las mediciones y su incertidumbre lo permiten. Atribuir un mecanismo a la desviación exige una explicación adicional. Una fórmula aplicada a una señal normalizada no demuestra independencia de mecanismos biológicos ni de respuestas clínicas individuales.

458.12. Saturación compartida y aditividad de Loewe

Considérese una señal hiperbólica en la que dos entradas equivalentes se suman antes de una transformación saturante. Si cada entrada por separado iguala la constante de semisaturación, cada respuesta aislada vale 0,5 y la respuesta a la suma de ambas vale 2/3:

La referencia de independencia predecía 0,75. El sistema de suma de entradas y saturación compartida produce una respuesta menor sin que se haya añadido ningún término de inhibición entre las intervenciones. La diferencia surge del lugar donde se combinan las entradas y de cómo se transforma su suma.

Este caso es la llamada combinación simulada, en la que un agente se combina consigo mismo. El principio que lo gobierna es la base de la aditividad de Loewe (Loewe, 1953): dos dosis del mismo compuesto deben producir el efecto que produciría una sola dosis igual a su suma (Lederer et al., 2018). Para dos agentes con curvas $f_1$ y $f_2$, la aditividad de Loewe se expresa mediante la ecuación general de la isobola, que define implícitamente el efecto esperado $y$ de la combinación de dosis $x_1$ y $x_2$:

Juzgada con la referencia de Bliss, la combinación de un agente consigo mismo aparece casi siempre como sinérgica o antagónica, resultado que en la literatura toxicológica se ha esgrimido contra la acción independiente como referencia general (Bödeker y Backhaus, 2010). El sentido de la desviación depende de la forma de la curva. Con una curva de Hill de exponente $m$ y dosis individuales iguales a $K$, la respuesta a la dosis $2K$ vale $2^m/(1+2^m)$. Con $m=1$ es 2/3, por debajo de 0,75, y se etiquetaría como antagonismo; con $m=2$ es 0,8, por encima, y se etiquetaría como sinergia. Ambas etiquetas coinciden con la referencia cuando $2^m=3$, es decir, con $m\approx1{,}585$.

Ninguna de esas etiquetas indica que un agente bloquee o potencie molecularmente al otro, porque se trata del mismo agente; basta una vía común con respuesta no lineal. La aditividad de Loewe tiene sus propios límites. Requiere que las dosis de los dos agentes sean equivalentes en un sentido bien definido, y cuando las curvas no son proporcionales o tienen máximos distintos la referencia puede quedar indefinida o depender de la formulación elegida (Lederer et al., 2018). La revisión de Greco, Bravo y Parsons (1995) examina estas referencias desde la perspectiva de superficies de respuesta.

Elegir la referencia pertinente requiere conocer la variable medida y la relación entre las entradas. En algunos experimentos interesa la equivalencia de dosis; en otros, la independencia de efectos. Estudiar dos intervenciones no impone una elección universal. La interpretación de la combinación depende del modelo nulo tanto como del resultado observado.

458.13. Interacción causal y mecanismo molecular

Una interacción entre efectos causales en una población no identifica una interacción molecular. Los riesgos agregan variación individual, condiciones de exposición y procesos de medición. Una desviación aditiva puede surgir de heterogeneidad o de transformaciones no lineales sin localizar ninguna etapa biológica concreta.

Existen marcos que acortan parcialmente esa distancia. En el modelo de causas suficientes, VanderWeele y Robins (2007) derivaron condiciones bajo las cuales los riesgos permiten afirmar que hay individuos en los que ambas exposiciones participan de un mismo mecanismo causal. Esas condiciones son suficientes y no necesarias. Bajo supuestos de efectos monótonos se aproximan a una interacción en la escala de diferencia de riesgos; sin esos supuestos son más exigentes. Incluso cuando se cumplen, hablan de mecanismos en el sentido de causas suficientes, no de una reacción química o de un sitio de unión.

Para interpretar causalmente los cuatro riesgos, las condiciones deben ser comparables respecto de las causas comunes del resultado y de cada intervención. Una aleatorización factorial apropiada facilita esa comparación. Con datos observacionales, ajustar por la confusión de una sola intervención no basta para identificar el efecto conjunto. Hay que considerar también si recibir una intervención cambia la probabilidad de recibir la otra.

La modificación del efecto por una característica basal plantea una pregunta emparentada pero diferente. Comparar el efecto de A entre personas con y sin una característica no exige tratar esa característica como intervención manipulable, mientras que hablar del efecto causal de combinar A y B exige definir ambas acciones. VanderWeele (2009) formaliza esa distinción y muestra que puede haber modificación del efecto sin interacción y viceversa.

Una explicación molecular necesita evidencia sobre procesos que la tabla de riesgos no observa. Esa evidencia puede volver plausible una referencia o sugerir predicciones adicionales, pero no reemplaza la estimación de los resultados conjuntos. Inferir un beneficio combinado a partir de dos mecanismos aislados omite posibles cambios de exposición, saturación y consecuencias no deseadas.

458.14. Dos resultados y una valoración explícita

Una combinación puede mejorar un resultado y empeorar otro. Para ilustrarlo, se mantiene el riesgo desfavorable principal de 0,15 con ambas intervenciones y de 0,20 con B sola, y se añade un segundo acontecimiento no deseado con probabilidades de 0,12 y 0,03, respectivamente. Frente a B sola, la combinación reduce el primer acontecimiento en 5 puntos y aumenta el segundo en 9.

Una función de pérdida ilustrativa suma el riesgo principal y un peso multiplicado por el riesgo secundario. Con peso 1, la pérdida de la combinación vale 0,27 y la de B sola 0,23. Con peso 0,5, valen 0,21 y 0,215. La alternativa preferida cambia con la valoración relativa, y el punto de indiferencia se encuentra en un peso de 5/9.

La función supone una pérdida aditiva por acontecimiento y no requiere independencia entre ellos para calcular su esperanza. Si se quisiera valorar de manera distinta su coexistencia en una misma persona, habría que conocer la distribución conjunta de ambos acontecimientos y añadir esa preferencia al modelo; los riesgos marginales no bastarían. Una comparación completa incluiría también A sola y la ausencia de intervención.

Los pesos son elecciones de ejemplo, no utilidades clínicas recomendadas. El ejercicio muestra que un resultado conjunto favorable en una dimensión no determina una decisión global. Las preferencias, las magnitudes, la incertidumbre y las alternativas forman parte de la evaluación y deben quedar visibles en lugar de resumirse en una etiqueta de sinergia.

458.15. La interacción puede depender del tiempo

Los cuatro riesgos se definieron en un mismo horizonte, pero el horizonte puede alterar los contrastes. Si una intervención actúa pronto y otra con más lentitud, la combinación podría mostrar una diferencia aditiva pequeña al inicio y mayor después, sin que ningún coeficiente constante describa la trayectoria completa.

Para una variable continua puede definirse el contraste de interacción en cada instante o integrarlo durante una ventana para resumir la diferencia acumulada. El contraste instantáneo y el acumulado responden a preguntas distintas. Una desviación positiva temprana y otra negativa tardía pueden cancelarse en la integral aunque ambas fases sean relevantes por separado.

La comparación debe conservar la historia de cada intervención. Recibir ambas de manera simultánea y recibirlas en secuencia no son necesariamente la misma condición. Si existe adaptación o arrastre, el orden modifica el estado inicial sobre el que actúa la segunda. Un diseño con cuatro etiquetas estáticas puede resultar insuficiente para representar esa dinámica.

En una aplicación longitudinal conviene definir las estrategias completas y el momento del resultado antes de calcular la interacción. El capítulo anterior mostró que las decisiones pueden depender de estados previos, y esa dependencia alcanza a las combinaciones: quienes reciben una segunda intervención porque la primera pareció insuficiente no son comparables sin más con quienes permanecen con una sola.

458.16. Código para contrastes y referencias

El código siguiente reproduce todos los valores numéricos del capítulo, incluidos los de las secciones 458.17 y 458.18. Cada aserción contrasta un resultado con el obtenido en el desarrollo algebraico.

import numpy as np

# Orden de las celdas: 00, 10, 01, 11 (A, B).
p = np.array([0.40, 0.30, 0.20, 0.15])

def additive(v):
    return v[3] - v[1] - v[2] + v[0]

def multiplicative(v):
    return v[3] * v[0] / (v[1] * v[2])

# Escalas aditiva y multiplicativa del riesgo desfavorable.
assert np.isclose(additive(p), 0.05)
assert np.isclose(multiplicative(p), 1)
assert np.isclose(p[0] - (p[0] - p[1]) - (p[0] - p[2]), 0.10)
reri = additive(p) / p[0]          # RERI = RR11 - RR10 - RR01 + 1
assert np.isclose(reri, 0.125)
recoded = p[::-1]                  # ausencia de A y de B como exposiciones
assert np.isclose(additive(recoded), 0.05)
assert np.isclose(additive(recoded) / recoded[0], 1 / 3)

# Resultado complementario y odds.
success = 1 - p
assert np.isclose(additive(success), -0.05)
assert np.isclose(multiplicative(success), 0.9107142857142857)
odds = p / (1 - p)
assert np.isclose(multiplicative(odds), 1.0980392156862746)

# Variación del riesgo conjunto.
alternative = p.copy()
alternative[3] = 0.10
assert np.isclose(additive(alternative), 0)
assert np.isclose(multiplicative(alternative), 2 / 3)

# Incertidumbre con 1000 observaciones independientes por celda.
n = np.full(4, 1000)
se_add = np.sqrt(np.sum(p * (1 - p) / n))
ci_add = additive(p) + np.array([-1, 1]) * 1.96 * se_add
se_log = np.sqrt(np.sum((1 - p) / (n * p)))
ci_mult = np.exp(np.log(multiplicative(p)) +
                 np.array([-1, 1]) * 1.96 * se_log)
assert np.isclose(se_add, 0.0271570, atol=1e-6)
assert np.allclose(ci_add, [-0.0032276244, 0.1032276244])
assert np.allclose(ci_mult, [0.79633811, 1.25574801])

# Con varianza común por celda, el contraste de interacción tiene el doble
# de error estándar que el efecto principal factorial de A.
s2 = 0.2
se_int = np.sqrt(4 * s2 / 1000)
se_main = np.sqrt(4 * s2 / (4 * 1000))
assert np.isclose(se_int / se_main, 2)

# Rango admisible: referencia aditiva imposible, multiplicativa admisible.
q = np.array([0.10, 0.02, 0.03])
assert np.isclose(q[0] - (q[0] - q[1]) - (q[0] - q[2]), -0.05)
assert np.isclose(q[0] * (q[1] / q[0]) * (q[2] / q[0]), 0.006)

# Independencia de Bliss y su relación con la tabla de riesgos.
def bliss(fa, fb):
    return 1 - (1 - fa) * (1 - fb)

fA, fB = 1 - p[1] / p[0], 1 - p[2] / p[0]          # 0.25 y 0.5
assert np.isclose(p[0] * (1 - bliss(fA, fB)), p[3])

# Combinación ficticia de un agente consigo mismo (dosis K + K).
def hill(s, K=1.0, m=1.0):
    return s**m / (K**m + s**m)

assert np.isclose(bliss(0.5, 0.5), 0.75)
assert np.isclose(hill(2.0, m=1), 2 / 3)      # bajo la referencia de Bliss
assert np.isclose(hill(2.0, m=2), 0.8)        # sobre la referencia de Bliss
m_cross = np.log2(3)
assert np.isclose(hill(2.0, m=m_cross), 0.75)

# Derivada cruzada de h(C_A + C_B): signo según la curvatura.
def cross(h, a, b, d=1e-4):
    return (h(a + b + 2 * d) - 2 * h(a + b) + h(a + b - 2 * d)) / (4 * d * d)

assert cross(lambda s: hill(s, m=1), 0.3, 0.3) < 0
h2 = lambda s: hill(s, m=2)
assert cross(h2, 0.2, 0.2) > 0 and cross(h2, 0.4, 0.4) < 0
s_star = 1 / np.sqrt(3)
analytic = lambda s: 2 * (1 - 3 * s**2) / (1 + s**2)**3
assert np.isclose(cross(h2, 0.2, 0.2), analytic(0.4), rtol=1e-4)
assert np.isclose(analytic(s_star), 0)

# Dos resultados y punto de indiferencia de la pérdida ilustrativa.
weight = (0.20 - 0.15) / (0.12 - 0.03)
assert np.isclose(weight, 5 / 9)
assert np.isclose(0.15 + weight * 0.12, 0.20 + weight * 0.03)
assert np.isclose(0.15 + 0.12, 0.27) and np.isclose(0.20 + 0.03, 0.23)
assert np.isclose(0.15 + 0.5 * 0.12, 0.21)
assert np.isclose(0.20 + 0.5 * 0.03, 0.215)

# Cancelación entre grupos y estandarización.
g1 = np.array([0.2, 0.1, 0.1, 0.1])
g2 = np.array([0.6, 0.5, 0.3, 0.1])
assert np.isclose(additive(g1), 0.1) and np.isclose(additive(g2), -0.1)
pooled = 0.5 * g1 + 0.5 * g2
assert np.isclose(additive(pooled), 0)
std = 0.75 * g1 + 0.25 * g2
assert np.allclose(std, [0.30, 0.20, 0.15, 0.10])
assert np.isclose(additive(std), 0.05)
assert np.isclose(multiplicative(g1), 2) and np.isclose(multiplicative(g2), 0.4)
assert not np.isclose(multiplicative(pooled),
                      0.5 * multiplicative(g1) + 0.5 * multiplicative(g2))

print("Interacciones:", additive(p), multiplicative(p), multiplicative(odds))
print("RERI:", reri)
print("Intervalos ilustrativos:", ci_add, ci_mult)
print("Referencias (Bliss, Hill m=1, Hill m=2):",
      bliss(0.5, 0.5), hill(2.0, m=1), hill(2.0, m=2))
print("Peso de igualdad:", weight)
print("Interacción multiplicativa: agregada vs. promedio de grupos:",
      multiplicative(pooled),
      0.5 * multiplicative(g1) + 0.5 * multiplicative(g2))

Los intervalos se calculan con proporciones supuestas y una aproximación normal; no describen participantes reales. Las comparaciones de saturación y de curvatura son deterministas. Mantener separadas ambas clases de ejemplo evita leer una igualdad algebraica como evidencia de precisión empírica. Que el código se ejecute sin errores solo garantiza la coherencia interna de los cálculos.

458.17. Una derivada cruzada puede reflejar solo curvatura

Con entradas continuas, la interacción local puede describirse mediante una derivada cruzada. Si ambas entradas se suman y la respuesta depende solo de esa suma, aumentar una de ellas desplaza el punto de la curva en que actúa la otra. Cuando la curva no es lineal, el efecto marginal de la segunda cambia aunque no exista ningún término de acoplamiento entre ellas.

Para la hipérbola, la segunda derivada es negativa en todo el dominio no negativo. El efecto marginal de una entrada disminuye cuando aumenta la otra, porque ambas acercan la suma a la zona de saturación. La interacción local en esta escala es negativa por la curvatura compartida, sin que una entrada destruya o bloquee a la otra.

Con una relación de Hill de exponente 2, la curvatura cambia de signo. Si la suma de entradas es menor que la constante de semisaturación dividida por la raíz de tres, la derivada cruzada es positiva; por encima de ese punto es negativa. El mismo mecanismo de suma seguido de transformación produce signos distintos según la región observada, lo que coincide con lo visto en la sección 458.12 para la combinación simulada.

Este resultado ayuda a leer mapas de combinación construidos sobre una malla de dosis. Una zona con mayor ganancia marginal conjunta y otra con menor ganancia no implican mecanismos opuestos; pueden ser regiones distintas de una misma función. Para distinguir explicaciones hay que comparar la superficie completa con referencias justificadas, conservar las unidades y comprobar si los datos identifican realmente la curvatura.

Una derivada local tampoco determina el beneficio total al pasar de una condición a otra muy distante; ese cambio exige integrar la respuesta en el dominio pertinente o calcular directamente la diferencia entre condiciones.

458.18. Una interacción media puede ocultar diferencias entre grupos

La interacción aditiva de una población puede anularse al promediar grupos con contrastes de signo opuesto. Considérense dos grupos del mismo tamaño, con el orden de condiciones usado hasta ahora. En el primero, los riesgos son 0,2, 0,1, 0,1 y 0,1; el contraste aditivo vale 0,1. En el segundo son 0,6, 0,5, 0,3 y 0,1; el contraste vale −0,1.

Al promediar cada condición con igual peso, los riesgos poblacionales son 0,4, 0,3, 0,2 y 0,1, con un contraste medio nulo. La ausencia de interacción aditiva marginal coexiste con interacciones opuestas dentro de los grupos. La cancelación es exacta porque el contraste es lineal en los riesgos y se usan los mismos pesos en las cuatro condiciones.

El ejemplo no justifica buscar subgrupos hasta encontrar diferencias. Muestra que una afirmación poblacional no describe necesariamente todas las relaciones condicionales. Si hay razones previas para considerar una característica como modificadora del efecto, puede definirse una comparación estratificada y evaluarse su incertidumbre; los grupos pequeños y las comparaciones múltiples producen patrones inestables que requieren validación.

La composición de la población también importa al trasladar un resultado. En otra población con una proporción distinta de ambos grupos, la interacción media dejaría de ser nula aunque los riesgos condicionales fueran los mismos. Una diferencia entre estudios puede deberse a la composición, a mecanismos distintos o a ambas cosas. Un coeficiente global aislado no permite separarlas.

Las medidas multiplicativas no se promedian con la misma identidad lineal. En el ejemplo, el cociente de interacción multiplicativa vale 2 en el primer grupo y 0,4 en el segundo. Su promedio aritmético es 1,2, mientras que el cociente calculado con los riesgos promediados es 2/3. La estandarización debe hacerse sobre los riesgos de cada condición y el contraste construirse después para la población objetivo.

458.19. Presentar resultados sin depender de una etiqueta

Si el primer grupo del ejemplo anterior representara tres cuartas partes de la población, los riesgos estandarizados serían 0,30, 0,20, 0,15 y 0,10, con un contraste aditivo de 0,05, aunque ningún riesgo dentro de los grupos haya cambiado. El cálculo muestra cómo la composición modifica un resultado marginal y por qué una comparación entre poblaciones debe declarar los pesos de estandarización.

Un informe interpretable comienza por los resultados de las cuatro condiciones con sus incertidumbres. A continuación define el contraste de interacción, su escala y su referencia. Presenta además la interacción en las escalas aditiva y multiplicativa, como recomiendan Knol y VanderWeele (2012). Si la combinación mejora respecto de una alternativa relevante, esa diferencia debe mostrarse de manera directa, aunque el contraste de interacción no se distinga de su valor nulo.

La elección del resultado y del horizonte debe preceder a la exploración de escalas. Buscar a posteriori la escala que produce la interacción más llamativa exagera la evidencia. Explorar varias escalas puede ser informativo si se declara como análisis de sensibilidad y se conserva la pregunta principal definida de antemano.

Los mecanismos propuestos deben traducirse en predicciones adicionales. Una explicación por saturación compartida predice cómo cambia la combinación al variar las dosis; una explicación por modificación de la exposición requiere medir concentraciones o estados pertinentes. La tabla de resultados puede motivar estas hipótesis sin resolverlas.

Beneficio conjunto, interacción estadística y mecanismo son, en suma, afirmaciones diferentes. La combinación inicial tiene menor riesgo que cada intervención aislada, una desviación aditiva positiva en la escala del riesgo desfavorable y ninguna desviación multiplicativa, equivalente a la independencia de Bliss sobre las reducciones proporcionales. Esa descripción conserva más información que una palabra única y permite discutir por separado eficacia comparativa, incertidumbre y posibles explicaciones.

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