Adaptación al tratamiento: procesos lentos y retroalimentación

454.1. Una demora admite explicaciones diferentes

Es frecuente que una concentración cambie antes que la variable con la que se evalúa una respuesta. Ese desfase es una relación entre dos series temporales y no identifica por sí mismo el proceso que las conecta. Puede deberse a la distribución hacia un sitio de acción, a la renovación lenta de la entidad que se mide o a una modificación gradual de la sensibilidad. Nada impide que varios actúen a la vez. El calendario de medición y la manera de definir el resultado también contribuyen al desfase aparente. Un modelo útil debe declarar cuál de estas posibilidades representa y qué observación permitiría contrastarla con las demás.

El capítulo trabaja con sistemas ficticios cuyos parámetros y condiciones iniciales se conocen de antemano. Primero se compara un compartimento de efecto con un modelo de respuesta indirecta; después se añade una variable adaptativa lenta, en una versión prealimentada y en otra con retroalimentación cerrada. Ninguna escala temporal de los ejemplos corresponde a un medicamento y ninguna cifra permite derivar una pauta clínica. Si alguna curva se pareciera a una trayectoria observada, el parecido no bastaría para validar su mecanismo.

Conviene precisar qué significa «lento». Una velocidad es lenta respecto de otro proceso o de la resolución con que se observa, nunca en términos absolutos. Una respuesta que tarda varias unidades de tiempo en equilibrarse parecerá instantánea si se mide cada cien unidades, mientras que un muestreo denso mostrará un desfase nítido. Antes de interpretar un gráfico hay que comparar el tiempo característico de la concentración con el de la respuesta y confrontar ambos con el intervalo entre observaciones.

454.2. El compartimento de efecto

El compartimento de efecto introduce una concentración auxiliar que sigue a la concentración central mediante una relajación de primer orden:

La variable auxiliar no necesita representar un volumen anatómico medible. En esta formulación funciona como enlace dinámico entre exposición y respuesta. La constante $k_{e0}$ fija la rapidez con que la concentración auxiliar sigue los cambios de la entrada; su inverso es el tiempo característico del enlace. La función estática $h$ transforma después la concentración auxiliar en respuesta. Mantener separadas ambas piezas permite distinguir una demora de una saturación, dos fenómenos que en una sola curva se confunden con facilidad.

Sheiner et al. (1979) propusieron esta estructura para modelar de manera conjunta las concentraciones plasmáticas y el efecto de la d-tubocurarina. En su formulación el compartimento de efecto es hipotético. Se conecta con el plasma mediante un proceso de primer orden cuya exponencial no entra en la solución farmacocinética de la masa de fármaco, mientras que su concentración se vincula con el efecto observado mediante la ecuación sigmoidea de Hill. La referencia respalda la formulación metodológica, desarrollada en un contexto farmacológico preciso. Aquí la ecuación se estudia con valores propios, sin trasladar sus estimaciones a otro dominio. El significado físico de la variable auxiliar sigue siendo una hipótesis que necesita evidencia independiente.

La ecuación tiene memoria porque su solución depende de toda la historia de concentración. Con concentración auxiliar inicial nula, la solución es una convolución con núcleo exponencial:

Las exposiciones recientes pesan más que las antiguas. Esta memoria no implica aprendizaje, tolerancia ni cambio permanente. Los parámetros permanecen fijos, de modo que el sistema responde igual cada vez que se reproducen la misma entrada completa y el mismo estado inicial.

454.3. Una solución explícita para una entrada decreciente

Supóngase una concentración central que parte de una amplitud $D>0$ y decae exponencialmente con constante $k=1$, mientras el enlace de efecto tiene $k_{e0}=0{,}2$. Las constantes se expresan en inversos de una unidad de tiempo arbitraria. Con concentración auxiliar inicial nula,

La concentración central es máxima en el instante inicial. La auxiliar, en cambio, primero crece y luego decae. Mientras la central supera a la auxiliar, esta recibe entrada neta; cuando la relación se invierte, disminuye. El máximo auxiliar ocurre en el instante en que ambas concentraciones se igualan, porque allí se anula la derivada. Ese criterio localiza el máximo sin inspección visual y conduce a

Con los valores elegidos, $t_{\max,e}=\ln 5/0{,}8\approx 2{,}0118$ unidades de tiempo. La expresión no contiene $D$. Multiplicar la amplitud inicial multiplica toda la trayectoria auxiliar sin desplazarla en el tiempo. Si la función de respuesta es estrictamente creciente, el máximo de la salida coincide con el de la concentración auxiliar; una transformación saturante reduce la amplitud de la salida, pero conserva el orden temporal de sus valores.

Esta invariancia es una predicción del modelo especificado y no una propiedad de cualquier sistema con distribución. Puede perderse si las constantes dependen de la concentración, si se añaden otras demoras o si cambian las condiciones iniciales. Dayneka et al. (1993) señalaron que el modelo distributivo exige que todas las dosis alcancen su efecto máximo al mismo tiempo; con esa exigencia mostraron sus limitaciones frente a datos generados por mecanismos indirectos. Una prueba empírica de la invariancia debe comparar condiciones en las que la estructura evaluada pueda sostenerse.

454.4. Respuesta indirecta y renovación de una variable

Un modelo de respuesta indirecta parte de una entidad que se produce y se elimina. Sin perturbación, su balance contiene una producción de orden cero y una pérdida proporcional a la cantidad presente. La respuesta basal es el cociente entre ambas constantes:

La concentración puede inhibir o estimular cualquiera de los dos términos. Aunque la acción sobre la tasa sea instantánea, la respuesta observada cambia con lentitud porque la entidad tarda en renovarse. Dayneka et al. (1993) formalizaron las cuatro combinaciones básicas, resultantes de inhibir o estimular la producción o la pérdida. Simularon sus perfiles con parámetros farmacocinéticos de metilprednisolona. Las respuestas simuladas aparecían y retornaban al basal con lentitud. Frente a la concentración formaban lazos en los que esta precedía a la respuesta. Al ajustar a esos datos un modelo de compartimento de efecto, los autores obtuvieron parámetros que variaban con la dosis de un modo biológicamente inverosímil; en uno de los modelos, la concentración de inhibición media estimada aumentó casi cien veces a lo largo del intervalo de dosis. Sharma y Jusko (1998) subrayaron la distinción conceptual. En una respuesta indirecta persiste un retraso mecanístico incluso después de que el fármaco alcanza su sitio de acción, con o sin una demora adicional de equilibrio.

En el ejemplo propio, la concentración inhibe la producción mediante una función hiperbólica con constante de inhibición unitaria. Las constantes basales valen 0,2, de modo que la respuesta basal es uno:

La salida analizada es la reducción respecto del basal, $1-R$. Esa elección facilita compararla con la señal creciente del otro modelo y no supone que reducir la entidad sea favorable. El signo y la valoración de una variable deben fijarse por separado en cada aplicación.

454.5. Comparación con condiciones explícitas

Para el compartimento de efecto se emplea una salida saturante con constante unitaria; para el modelo indirecto, la reducción respecto del basal. Ambos reciben la misma concentración central decreciente. Los parámetros no se ajustaron para igualar amplitudes, sino para examinar las consecuencias temporales de cada estructura.

En el modelo indirecto, la reducción alcanza su máximo cuando $dR/dt=0$, es decir, cuando $R(t)=1/\bigl(1+C(t)\bigr)$. La entidad sigue descendiendo mientras la producción inhibida es menor que la pérdida y se detiene cuando ambas se igualan. Ese instante depende de la trayectoria completa de la concentración y del grado de saturación de la inhibición. Con amplitudes mayores, la producción permanece casi suprimida durante más tiempo y el máximo se desplaza hacia la derecha.

El desplazamiento no es una peculiaridad de los valores elegidos. Nguyen y Peletier (2009) demostraron que, con un bolo inicial, eliminación monoexponencial y acción mediante una función de Hill, el tiempo hasta la respuesta máxima crece con la dosis para cualquier valor de los parámetros cuando el fármaco actúa sobre la producción. Para la inhibición de la pérdida probaron la monotonía solo en un rango amplio de parámetros; para la estimulación de la pérdida, la monotonía puede fallar. El ejemplo de este capítulo pertenece al primer grupo. Wakelkamp et al. (1998) emplearon la diferencia como criterio de selección de modelos. Tras administrar tres dosis de furosemida a cinco voluntarios sanos, el tiempo de máxima diuresis y natriuresis aumentó con la dosis; el modelo indirecto predijo ese aumento, mientras que el de compartimento de efecto anticipó los máximos de las dosis mayores.

La tabla describe dos modelos concretos y no constituye una regla diagnóstica. Un máximo mal localizado por muestreo escaso impediría la comparación. Otras estructuras, además, pueden generar dependencias temporales semejantes. La predicción sirve para diseñar una observación que interrogue al modelo, aunque no basta para identificar en exclusiva un mecanismo biológico. Una comparación justa conserva las unidades, las condiciones iniciales y la definición de salida. Si se normaliza cada curva por su máximo para estudiar tiempos, la información de amplitud debe conservarse aparte, porque también ayuda a distinguir estructuras.

454.6. Dos mecanismos casi indistinguibles cerca del basal

Escribiendo $B=1-R$ se obtiene una identidad exacta:

El modelo indirecto equivale, por tanto, a saturar primero la concentración mediante una función estática y a filtrar después el resultado con una relajación lineal de constante 0,2. El compartimento de efecto con $k_{e0}=0{,}2$ procede en el orden inverso, pues filtra linealmente la concentración y satura después. En la terminología de identificación de sistemas, el primero tiene estructura de Hammerstein y el segundo de Wiener. Esta lectura explica la tabla anterior. Cuando la saturación precede al filtro, la forma de la señal que entra al filtro depende de la amplitud y el máximo se desplaza; cuando la saturación sigue al filtro, la amplitud solo cambia la escala de la señal filtrada.

Para perturbaciones pequeñas, las dos no linealidades se aproximan por la identidad y ambas salidas satisfacen aproximadamente $dB/dt\approx 0{,}2\,C-0{,}2\,B$. Sus linealizaciones comparten la misma función de transferencia, que es la razón algebraica de su semejanza. La simulación mide cuán rápido se pierde la diferencia. Con amplitud 0,01, la discrepancia máxima entre las dos salidas es de alrededor de medio por ciento de la salida máxima y los tiempos del máximo difieren en cuatro milésimas de unidad. Con amplitud 0,1 la discrepancia sube al 4,4 %, mientras que con amplitud 1 llega al 28 % y los máximos se separan tres décimas de unidad.

Conviene distinguir aquí entre identificabilidad estructural e identificabilidad práctica. Janzén et al. (2016) analizaron dieciséis estructuras farmacodinámicas habituales, entre ellas combinaciones de compartimento de efecto con modelos de renovación, tomando la concentración plasmática como entrada conocida. Todas resultaron estructuralmente identificables en sentido global una vez resuelta la confusión entre dos parámetros. Los autores advirtieron, sin embargo, que esa propiedad es un requisito y no una garantía de que los parámetros puedan estimarse con datos finitos y ruidosos. El caso presente ilustra la diferencia. Los dos modelos exactos difieren, de modo que datos perfectos en un rango amplio de amplitudes permitirían separarlos; cerca del basal, la diferencia puede quedar muy por debajo del error de medición. Un ajuste excelente de ambos a perturbaciones pequeñas no decide si el proceso lento corresponde a distribución o a renovación.

Superar esa semejanza puede requerir medir una entidad adicional o estudiar condiciones en las que se manifiesten las diferencias no lineales. La ampliación del rango no se justifica por conveniencia estadística, sino que necesita fundamento experimental y viabilidad propios. Si ese rango no puede observarse, la conclusión adecuada se limita a la dinámica efectiva y no asigna identidad anatómica a cada parámetro.

454.7. Histéresis como relación entre trayectorias

Si se representa la respuesta frente a la concentración central, una dinámica con demora puede trazar un lazo. Durante el ascenso de la concentración, la respuesta todavía refleja estados anteriores; durante el descenso, conserva parte de lo acumulado. Una misma concentración queda así asociada a valores distintos de la salida. En el análisis farmacocinético-farmacodinámico esta figura recibe el nombre de histéresis.

El lazo muestra que una función estática de la concentración central no basta para describir esa trayectoria, siempre que las mediciones sean comparables. No indica qué variable omitida conserva la memoria. Tanto un compartimento de efecto como una respuesta indirecta generan lazos. Factores ajenos a la farmacodinamia también pueden producirlos o deformarlos. Verotta et al. (1989) mostraron que el sentido del lazo depende del sitio de muestreo. Si la concentración en el sitio de efecto se equilibra con la arterial más despacio que la concentración venosa, el gráfico del efecto frente a la concentración venosa gira en sentido antihorario; en el caso opuesto, gira en sentido horario. Hermann et al. (1999) advirtieron, en un estudio con remifentanilo, que trabajar solo con muestras venosas habría conducido a inferir una tolerancia aguda inexistente. Un procedimiento de medición puede imitar, por tanto, un fenómeno adaptativo.

La orientación y el área del lazo dependen además de cómo se definan los ejes y del signo de la respuesta. En las simulaciones de Dayneka et al. (1993), los lazos giran en sentido horario cuando se grafica una respuesta que disminuye y en sentido antihorario cuando se grafica una que aumenta. Invertir una puntuación de carga por una de mejoría cambia el sentido visual sin modificar el sistema. Por eso una etiqueta geométrica debe acompañarse de las definiciones que la producen y de las series temporales originales.

Un experimento informativo examinaría si una misma variable auxiliar, con parámetros estables, explica varias historias de exposición. Colapsar un único lazo mediante un ajuste flexible es relativamente sencillo; de hecho, Verotta et al. (1989) eligieron sus constantes con ese criterio. Predecir la relación durante otra trayectoria es una prueba más exigente, porque obliga al modelo a sostener su interpretación cuando cambia la entrada.

454.8. Qué se entenderá por adaptación

En los modelos anteriores los parámetros son constantes y la respuesta tarda en cambiar por la inercia de los estados. Para representar adaptación se añade un estado que modifica la relación entre exposición y salida. Esta definición operacional evita llamar adaptación a cualquier demora. El nuevo estado puede expresar en forma abstracta una modificación lenta de la sensibilidad, sin que su identidad biológica quede establecida por figurar en una ecuación.

Considérese una activación inmediata saturante y un estado que la sigue con lentitud. La salida disminuye a medida que el estado crece:

La constante $\varepsilon$ fija la escala lenta y $\gamma$ la intensidad con que el estado atenúa la salida. Si la activación se mantiene, el estado se aproxima a ella y la salida cae respecto de su valor inicial. Cuando la exposición desaparece, el estado vuelve gradualmente a cero. La reversibilidad es una propiedad elegida para el modelo y no una conclusión sobre procesos adaptativos reales.

La estructura tiene antecedentes en la farmacología cuantitativa. Porchet et al. (1988) describieron la tolerancia aguda a la nicotina como el efecto de un antagonista hipotético que se forma mediante un proceso de primer orden impulsado por la concentración del agonista y que reduce su efecto de manera no competitiva. En ese modelo la tolerancia va a la zaga de la concentración y es aproximadamente proporcional a ella. Comparte con el de esta sección la arquitectura esencial, en la que el estado lento depende de la exposición y no de la respuesta. Las estimaciones de aquel trabajo no se trasladan aquí.

Dos sistemas expuestos a la misma concentración pueden encontrarse en estados adaptativos distintos. Para predecir la respuesta actual no basta conocer la entrada presente; hace falta conocer el estado o disponer de una historia suficiente para estimarlo. El problema enlaza así con la observabilidad de estados ocultos tratada en la sección 452.17.

454.9. Ejemplo resuelto de exposición constante

Se fija una concentración ficticia de 4 unidades, con $\varepsilon=0{,}05$ y $\gamma=2$. La activación vale $h=4/5=0{,}8$. Con estado adaptativo inicial nulo, la solución y la salida son

La concentración es constante durante toda la comparación, de modo que la caída de la salida no procede de una menor exposición sino del estado añadido. La separación es posible porque se conocen las ecuaciones generadoras. Con observaciones de la salida solamente, una caída semejante podría deberse a una exposición variable, a la evolución del cuadro o a cambios en la medición, entre otras causas.

La salida se estabiliza en $0{,}8/2{,}6\approx 0{,}308$, un valor positivo menor que el inicial, de modo que el sistema no pierde toda su respuesta. El límite estacionario $h/(1+\gamma h)$ disminuye al aumentar $\gamma$. Con $\gamma=0$ la salida no cambia aunque el estado siga evolucionando, lo que separa la existencia de un estado lento de su influencia observable sobre la variable de interés.

El tiempo característico del estado es $1/\varepsilon=20$ unidades y su semivida, $\ln 2/0{,}05\approx 13{,}9$. La salida, en cambio, recorre la mitad de su caída total en unas 6,5 unidades. La razón es que la salida es una transformación no lineal del estado, cuyo denominador responde más a los primeros incrementos de $a$. Atribuir a la salida una exponencial con la constante del estado sería un error. Ajustarle una exponencial única constituye una aproximación adicional cuya calidad depende del intervalo observado.

454.10. Adaptación y retroalimentación no son sinónimos

En el ejemplo anterior, la activación de entrada impulsa el estado adaptativo y la salida no influye sobre él. Se trata de una vía lenta prealimentada que compensa parcialmente una vía rápida. Una retroalimentación cerrada exige que una consecuencia del sistema modifique su propia evolución. Distinguir ambas arquitecturas evita usar «retroalimentación» como nombre genérico para cualquier flecha que parece regresar en un diagrama.

Una variante explícita hace que el estado lento dependa de la salida, con activación constante:

Un aumento del estado reduce la salida, lo que debilita el impulso que lo hace crecer. El equilibrio satisface una ecuación cuadrática:

Para $h=0{,}8$ y $\gamma=2$ se obtiene $a_*=(-1+\sqrt{7{,}4})/4\approx 0{,}430$, valor en que estado y salida coinciden por la condición de balance. En el caso prealimentado el estado tendía a 0,8 y la salida a 0,308; aquí ambos tienden a 0,430. Cerrar el lazo modera la propia adaptación, porque una salida ya atenuada impulsa menos al estado.

La derivada del campo respecto del estado, evaluada en el equilibrio, vale $\varepsilon\,[-\gamma h/(1+\gamma a_*)^2-1]\approx-0{,}073$ y es negativa para cualquier elección positiva de los parámetros. Como se trata de una ecuación escalar autónoma, sus trayectorias son monótonas y no pueden oscilar, ni siquiera de forma amortiguada. Las oscilaciones exigen al menos un segundo estado o un retardo. Gabrielsson y Peletier (2008) analizaron una familia de modelos de dos estados en la que la respuesta genera un moderador que inhibe su propia producción. En esos modelos describieron sobrepasos al iniciar la exposición, rebotes tras retirarla y, para un rango de la constante del moderador, aproximaciones al equilibrio mediante oscilaciones amortiguadas. Nombrar una retroalimentación negativa no basta, en consecuencia, para deducir la forma de la trayectoria, que depende del número de estados y de la relación entre sus escalas.

454.11. Estabilidad y escalas en un sistema acoplado

Cuando una exposición rápida impulsa un estado lento, puede sustituirse la exposición por su valor de equilibrio en parte del análisis. Esa reducción exige separación de escalas y debe excluir el transitorio inicial, en el que la exposición todavía cambia. Aplicada desde el primer instante, borraría precisamente la demora que se quiere estudiar.

Conviene comparar primero los inversos de las constantes. En los ejemplos, la eliminación central tiene tiempo característico unitario, el enlace de efecto un tiempo de 5 unidades y la adaptación uno de 20. La jerarquía sugiere transitorios diferenciables si el muestreo es suficientemente informativo, aunque no garantiza que todos puedan estimarse. Sus contribuciones a la salida disponible podrían ser pequeñas o estar fuertemente correlacionadas.

La estabilidad debe evaluarse en el sistema completo. En una cadena lineal de relajaciones con constantes positivas las perturbaciones decaen. Si la producción depende de la salida de manera no lineal, hay que calcular el equilibrio y estudiar la matriz jacobiana en él. Una etiqueta intuitiva como «compensación» no sustituye ese análisis, ya que ciertas combinaciones de signos o ganancias producen amplificación en lugar de compensación.

Estabilidad local y precisión predictiva son, además, cuestiones distintas. Un modelo puede regresar de manera estable a su equilibrio y predecir mal el tiempo o la amplitud de la respuesta. El análisis de estabilidad descarta ciertos comportamientos matemáticos, mientras que la comparación con observaciones evalúa si el comportamiento restante describe el sistema de interés.

454.12. Separar cambio de sensibilidad y cambio basal

Una salida observada puede escribirse como la suma de un basal variable y una contribución dependiente de la exposición. Si ambos componentes son desconocidos, atribuir toda la variación al segundo impone una explicación antes de contrastarla. Una trayectoria que empeora después de una mejoría inicial admite al menos dos representaciones. En una, la sensibilidad disminuye y el basal permanece constante; en la otra, la sensibilidad se conserva y el basal se desplaza. Los basales no estacionarios, incluidos los circadianos, figuran entre las extensiones habituales de los modelos indirectos (Sharma y Jusko, 1998), de modo que la segunda opción no es un artificio teórico.

Las dos hipótesis se separan al preguntar qué otras variables deberían cambiar. Un basal que se desplaza podría acompañarse de indicadores del contexto o del curso del cuadro que varían sin cambios de exposición. Una sensibilidad cambiante debería manifestarse como una relación distinta entre concentración y respuesta en condiciones comparables. Ambas predicciones requieren definiciones operacionales. Registrar simplemente más síntomas no distingue los componentes, porque esa es justamente la salida que los dos modelos explican.

Tampoco basta mantener constante una concentración central aislada. La exposición pertinente puede depender de la distribución, de la fracción disponible o de la historia temporal. Como se vio en el capítulo anterior, una curva funcional puede combinar varias etapas, de manera que un cambio aparente de sensibilidad puede reflejar una modificación en una etapa no medida.

La estrategia más informativa reúne observaciones que interrogan partes distintas del modelo y conserva su incertidumbre. Si ninguna observación adicional separa los componentes, la conclusión debe formularse como compatibilidad con varias explicaciones.

454.13. Estimar un estado lento con observaciones escasas

Las variables lentas parecen fáciles de estimar porque sus trayectorias son suaves, pero suavidad y observabilidad no son lo mismo. Si solo se observa la fase final, pueden quedar indeterminados tanto el estado inicial como la velocidad que condujo hasta allí. Combinaciones distintas de ambos producen valores parecidos durante una ventana corta.

En el ejemplo de adaptación, una salida próxima al límite informa sobre todo de la combinación $h/(1+\gamma h)$. La velocidad $\varepsilon$ gobierna el modo en que se llegó a ese límite y deja poca huella cuando el transitorio ha terminado. Estimarla exige observar una parte informativa de la transición o disponer de información independiente. Aumentar la precisión del último punto no reconstruye la trayectoria omitida.

Un estado inicial desconocido puede absorber, además, diferencias entre historias previas. Si se fija arbitrariamente en cero para cada serie, el ajuste compensará el error modificando $\varepsilon$ o $\gamma$. La comparación entre personas o períodos mostraría entonces parámetros diferentes aunque la diferencia real estuviera en los estados iniciales. Registrar la historia previa ayuda a formular condiciones iniciales plausibles, sin garantizar que todos sus efectos se conozcan.

Esta dependencia se examina mediante análisis de sensibilidad. Se ajustan varias condiciones iniciales compatibles con la información previa y se compara cómo cambian las predicciones futuras. Si todas predicen de forma semejante dentro de una ventana, esa predicción puede considerarse robusta aunque la interpretación mecanística siga siendo incierta. Janzén et al. (2016) mostraron un riesgo complementario: un modelo estructuralmente no identificable puede entregar en ocasiones errores estándar de apariencia razonable. La precisión aparente de una estimación no certifica, por lo tanto, que el parámetro esté determinado por los datos.

454.14. Observaciones que discriminan estructuras

La comparación útil no pregunta qué modelo produce la curva más convincente, sino qué observación tendría distinto valor esperado bajo cada estructura. Para los dos modelos iniciales, una candidata es el tiempo del máximo ante entradas de distinta amplitud, con el respaldo ya citado. Otra consiste en medir directamente una variable ligada a la producción o a la renovación, si existe un indicador válido y accesible.

Es frecuente que varias estructuras describan bien los mismos datos. Gårdmark et al. (1998) observaron tolerancia aguda al efecto antinociceptivo de la morfina en ratas y emplearon para describirla un modelo de compartimento de efecto y uno de respuesta indirecta, ambos capaces de reproducir los rasgos observados. Cuando eso sucede, la elección entre estructuras no puede apoyarse en la calidad del ajuste y debe buscarse en las predicciones en que divergen.

Para distinguir una demora fija de la adaptación interesa examinar si la relación entre exposición y salida se mantiene estable a lo largo de historias comparables. Un enlace con parámetros constantes conserva su regla de transformación, mientras que un estado adaptativo modifica la respuesta según la exposición acumulada. La comparación debe tener en cuenta que las condiciones iniciales del propio compartimento de efecto también generan memoria transitoria.

Las observaciones posteriores a un cambio pueden ser informativas, pero no cualquier cambio es admisible ni interpretable. Un diseño experimental necesita una justificación independiente de su valor matemático. En datos observacionales, los cambios suelen producirse porque el estado ya estaba variando, de modo que su interpretación causal exige considerar el proceso que los generó. El capítulo 456, sobre secuencias terapéuticas, retoma ese problema.

Si los modelos siguen siendo indistinguibles con las observaciones factibles, conviene informar las predicciones comunes y localizar las divergencias pendientes, sin forzar una selección definitiva. Una explicación provisional resulta más útil cuando especifica qué dato la haría cambiar que cuando acumula nombres de mecanismos sin una prueba que los diferencie.

454.15. Simulación y comprobación numérica

El código integra la respuesta indirecta con tolerancias estrictas y usa la solución analítica del enlace de efecto. El máximo de la reducción se localiza resolviendo la condición $R=1/(1+C)$, más precisa que una minimización numérica de la curva. El programa verifica también la identidad que convierte el modelo indirecto en una saturación seguida de un filtro lineal y mide la discrepancia entre ambos modelos completos para varias amplitudes. Comprueba además los ejemplos de adaptación y retroalimentación.

import numpy as np
from scipy.integrate import solve_ivp
from scipy.optimize import brentq

k, ke, kout = 1.0, 0.2, 0.2          # constantes ficticias (1/unidad de tiempo)

def central(t, amp):
    return amp * np.exp(-k * t)

def effect_site(t, amp):
    return ke * amp / (k - ke) * (np.exp(-ke * t) - np.exp(-k * t))

def indirect(amp, t_end=60.0):
    rhs = lambda t, y: [kout / (1 + central(t, amp)) - kout * y[0]]
    sol = solve_ivp(rhs, (0, t_end), [1.0], rtol=1e-12, atol=1e-14,
                    dense_output=True)
    assert sol.success
    return sol

t_peak_e = np.log(k / ke) / (k - ke)
rows = []
for amp in [0.01, 0.1, 1.0, 8.0]:
    sol = indirect(amp)
    # El mínimo de R ocurre cuando dR/dt = 0, es decir, cuando R = 1/(1 + C).
    t_peak_i = brentq(lambda t: sol.sol(t)[0] - 1 / (1 + central(t, amp)),
                      0.5, 20.0, xtol=1e-12)
    # En el máximo del enlace de efecto, la concentración auxiliar iguala a la central.
    assert np.isclose(effect_site(t_peak_e, amp), central(t_peak_e, amp))
    rows.append([amp, t_peak_e, t_peak_i, 1 - sol.sol(t_peak_i)[0]])
rows = np.array(rows)
assert np.allclose(rows[2:, 2], [2.31333, 3.09527], atol=1e-5)
assert np.allclose(rows[2:, 3], [0.09003, 0.26584], atol=1e-5)
assert np.all(np.diff(rows[:, 2]) > 0)     # el tiempo del máximo crece con la amplitud

# Estructura del modelo indirecto: B = 1 - R obedece exactamente
# dB/dt = kout * C/(1+C) - kout * B (saturación estática seguida de filtro lineal).
amp = 8.0
both = solve_ivp(
    lambda t, y: [kout / (1 + central(t, amp)) - kout * y[0],
                  kout * central(t, amp) / (1 + central(t, amp)) - kout * y[1]],
    (0, 40), [1.0, 0.0], rtol=1e-12, atol=1e-14)
assert np.max(np.abs((1 - both.y[0]) - both.y[1])) < 1e-10

# Cerca del basal ambas salidas convergen; lejos de él se separan.
grid = np.linspace(0, 60, 6001)
for amp in [0.01, 0.1, 1.0, 8.0]:
    b_ind = 1 - indirect(amp).sol(grid)[0]
    e_eff = effect_site(grid, amp) / (1 + effect_site(grid, amp))
    print(f"amplitud {amp:5}: discrepancia máxima relativa "
          f"{np.max(np.abs(b_ind - e_eff)) / np.max(e_eff):.4f}")

# Adaptación prealimentada bajo exposición constante (C = 4, eps = 0,05, gamma = 2).
eps, gamma, h = 0.05, 2.0, 0.8
t = np.array([0.0, 5.0, 20.0, 60.0])
a = h * (1 - np.exp(-eps * t))
y = h / (1 + gamma * a)
assert np.allclose(y, [0.8, 0.5908774081, 0.3977343275, 0.3174174043])
y_inf = h / (1 + gamma * h)
t_half_y = brentq(lambda s: h / (1 + gamma * h * (1 - np.exp(-eps * s)))
                  - (h + y_inf) / 2, 0, 100)
print("semivida del estado:", np.log(2) / eps, " semicaída de la salida:", t_half_y)

# Variante con retroalimentación cerrada: da/dt = eps (Y - a), Y = h/(1 + gamma a).
a_star = (-1 + np.sqrt(1 + 4 * gamma * h)) / (2 * gamma)
assert np.isclose(a_star, h / (1 + gamma * a_star))
slope = eps * (-gamma * h / (1 + gamma * a_star) ** 2 - 1)
assert slope < 0

# Memoria residual tras retirar la exposición y reexposición a la misma activación.
for gap in [20.0, 60.0]:
    a_res = h * np.exp(-eps * gap)
    print(f"tras {gap:.0f} unidades: estado {a_res:.4f}, salida inicial "
          f"ante la reexposición {h / (1 + gamma * a_res):.4f}")

print("Máximos (amplitud, enlace, indirecto, reducción):\n", np.round(rows, 5))
print("Equilibrio con retroalimentación:", round(a_star, 5), "pendiente:", round(slope, 5))

El programa verifica la implementación de modelos definidos y no la verdad empírica de sus mecanismos. Una simulación puede ser numéricamente correcta y conceptualmente inadecuada para una aplicación. Por eso conviene mantener separada la comprobación del cálculo de la evaluación de las hipótesis que vinculan las variables del modelo con las observaciones, con la identificación de parámetros como paso intermedio entre ambas.

454.16. Inhibir producción y estimular pérdida

Dos acciones sobre tasas diferentes pueden reducir la misma entidad. En un modelo disminuye la producción; en otro aumenta la pérdida. Bajo concentración constante ambas pueden conducir al mismo equilibrio y predecir, sin embargo, tiempos de aproximación diferentes. La comparación separa semejanza estacionaria y semejanza dinámica sin introducir variables adicionales.

Sea una respuesta basal unitaria con producción y pérdida de 0,2. Si la producción se reduce a la mitad, el equilibrio pasa a 0,5 y la constante de aproximación sigue siendo 0,2. Si la producción se mantiene y la pérdida se duplica, el equilibrio también es 0,5, aunque la constante pasa a 0,4. Desde el basal, las soluciones son

A las 5 unidades de tiempo, $R_A\approx 0{,}684$ y $R_B\approx 0{,}568$. Una medición tardía encontraría ambas cerca de 0,5 y no distinguiría el término alterado. Una observación del transitorio aporta información adicional, siempre que se conozcan las condiciones iniciales y la entrada se mantenga como se supone.

Normalizar las curvas por su tiempo aparente de retorno borraría esa diferencia. La normalización ayuda a comparar formas, pero interpretar tasas exige conservar la escala original. El equilibrio informa sobre el cociente entre producción y pérdida; la dinámica puede ayudar a separar sus componentes. Esa separación deja de ser directa si ambas tasas cambian de forma desconocida o si la variable medida es una transformación adicional de la entidad.

454.17. Una prueba de recuperación del estado adaptativo

El modelo de adaptación contiene una predicción sobre la memoria que persiste después de retirar la activación. Con entrada nula, el estado lento decae exponencialmente:

La fracción de memoria que sobrevive a un intervalo $s$ es $e^{-\varepsilon s}$ y depende solo del producto $\varepsilon s$. Si se parte del límite estacionario del ejemplo, $a=0{,}8$, el estado vale 0,294 tras 20 unidades y 0,040 tras 60. Una reintroducción de la misma activación en esos momentos produciría una salida inicial de 0,504 en el primer caso y de 0,741 en el segundo, frente a 0,8 en un sistema sin historia previa. El resultado describe una propiedad interna del sistema ficticio y no establece calendario alguno de intervención.

Un modelo sin estado adaptativo, con el enlace de efecto ya equilibrado, predeciría la misma respuesta ante una misma condición inicial. La diferencia entre estructuras se expresa así como una diferencia de memoria residual. Hay que precisar con cuidado qué significa haber restablecido las condiciones iniciales. Una concentración central pequeña no garantiza que el compartimento de efecto o la entidad renovada hayan vuelto a su basal. Esa memoria ordinaria puede atribuirse por error a la adaptación, igual que un artefacto de muestreo como el descrito por Hermann et al. (1999). Una prueba de la hipótesis necesita distinguir las escalas de los estados pertinentes y reconocer cuáles no se observan directamente.

Una observación natural de cambios de exposición podría informar sobre estas predicciones, pero su interpretación dependería de por qué ocurrió el cambio y de qué más cambió al mismo tiempo. La ecuación no autoriza a provocar modificaciones del tratamiento para obtener trayectorias más informativas. Su función es señalar qué información falta y cómo mecanismos distintos podrían producir resultados semejantes con las observaciones disponibles.

454.18. Una lectura longitudinal de la respuesta

El término adaptación es informativo cuando nombra un proceso especificado, con una escala y una consecuencia observable. Si se usa solo después de ver que una respuesta cambió, puede ocultar alternativas que los datos aún no distinguen. Los ejemplos del capítulo muestran que una demora puede proceder de la renovación sin cambio alguno de sensibilidad y que una pérdida parcial de salida bajo exposición constante puede representarse con una sensibilidad variable. Son posibilidades matemáticas diferentes, aunque produzcan curvas parecidas.

Una interpretación longitudinal conserva el orden temporal entre exposición, estados internos y observación. También pregunta qué partes del modelo permanecen estables cuando cambia la entrada. Una misma ecuación ajustada por separado a cada período puede describirlos bien y carecer, aun así, de capacidad para explicar las transiciones entre ellos. El ajuste conjunto obliga a declarar qué parámetros se comparten y qué estados transmiten información de un período al siguiente.

Interpretar una trayectoria clínica requiere información que estos modelos abstractos no contienen. Atribuir tolerancia o valorar el significado de un empeoramiento exige una evaluación clínica específica, que ningún ajuste de este tipo reemplaza. El resultado formal del capítulo es más acotado. Explica por qué un compartimento de efecto y una respuesta indirecta coinciden cerca del basal y calcula predicciones que permitirían separar esas estructuras de un estado adaptativo en condiciones apropiadas.

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