Interrupción y cambios de exposición: diferenciar trayectorias posibles

455.1. Definir el cambio antes de atribuir su consecuencia

Una modificación de la entrada a un sistema puede afectar a la vez a estados que evolucionan con velocidades distintas. La concentración puede disminuir mientras persiste una compensación lenta adquirida durante la exposición previa; la salida observada depende entonces de la relación entre ambos estados. Un empeoramiento posterior al cambio no indica por sí solo cuál de ellos lo produce. Tampoco permite separar automáticamente una consecuencia de la exposición de una variación del proceso que motivó el tratamiento.

El capítulo trabaja con balances genéricos y unidades ficticias. El cambio de entrada se usa como una operación matemática para comparar hipótesis dinámicas y no representa una pauta de suspensión, una velocidad clínicamente adecuada ni una recomendación para modificar medicamentos. Se trata de calcular trayectorias bajo supuestos explícitos y de precisar qué información adicional haría falta para interpretar una observación real.

La palabra interrupción describe una modificación de la entrada. Retirada, rebote y reaparición de síntomas nombran, en cambio, patrones o interpretaciones que requieren definiciones propias. Usarlos como sinónimos incorpora la conclusión en la descripción antes de examinarla. Un registro cuidadoso empieza por fechar lo observado y especificar qué cambió efectivamente en la exposición, dejando abierta la pregunta por el mecanismo. La clasificación clínica posterior necesita información que una curva escalar no contiene.

455.2. Patrones descriptivos y atribuciones clínicas

La revisión de Lerner y Klein (2019) sobre la suspensión de fármacos con acción en el sistema nervioso central ofrece definiciones operativas útiles. Llaman retirada aguda a la aparición de síntomas nuevos poco después de una suspensión brusca o de una reducción de dosis, atribuida a la alteración de cambios neuroadaptativos establecidos durante la administración. Reservan rebote para la recurrencia de los síntomas del trastorno tratado con mayor intensidad que antes del tratamiento. La recaída designa el retorno de los síntomas como parte de la historia natural del trastorno. Señalan además que el rebote coincide en el tiempo con la retirada aguda, que suele ser transitorio y que dependencia física y adicción no son conceptos equivalentes.

Dos rasgos importan para lo que sigue. El rebote se mide respecto del nivel previo al tratamiento, no de la última observación. La distinción entre rebote y retirada depende del contenido de los síntomas, según pertenezcan al trastorno tratado o sean nuevos, más que de su intensidad. Ninguna de las dos categorías convierte una fecha de aparición o una puntuación elevada en prueba causal suficiente.

Para los modelos se adopta una definición matemática de sobrepaso: la salida supera temporalmente un nivel de referencia especificado y después regresa a él. La expresión «rebote del modelo» se reservará para ese patrón cuando la referencia sea el basal previo a la exposición, que es también la referencia de Lerner y Klein. La expresión no diagnostica un síndrome ni supone que ese basal, conocido sin error en la simulación, pueda observarse con la misma precisión en una persona.

Reaparición nombrará, en un sentido igualmente limitado, el retorno de la salida hacia un nivel que estaba reducido durante la exposición, sin superarlo. Una trayectoria así puede ser monótona o presentar fluctuaciones por otras causas. En el vocabulario de Lerner y Klein podría corresponder a una recaída o a la simple desaparición del efecto; la curva por sí sola no permite elegir. La retirada aguda carece de equivalente directo en los modelos escalares de este capítulo, porque consiste en manifestaciones distintas de las que se medían. Una puntuación única no puede representar esa diferencia de contenido, que se retoma en la sección 455.11.

455.3. Un modelo sin compensación lenta

Se parte de una concentración que, después de retirar matemáticamente la entrada, disminuye por eliminación lineal. El valor inicial y la constante de eliminación se fijan en uno. La salida representa una carga ficticia con basal unitario, reducida linealmente por la concentración:

Antes del cambio la salida vale cero. Después aumenta de manera monótona y se aproxima a uno sin superarlo, porque la concentración nunca es negativa y el término que resta se desvanece progresivamente.

La monotonicidad se comprueba sin simular, ya que la derivada de la salida, $e^{-t}$, es positiva. La distancia al basal disminuye con el mismo tiempo característico que la concentración. Una observación con ruido podría mostrar subidas y bajadas locales aunque la trayectoria media fuera monótona, de modo que un punto aislado por encima del basal no bastaría para rechazar la estructura sin considerar el modelo de medición.

El ejemplo no demuestra que todo retorno monótono corresponda a la reaparición del cuadro, puesto que otros mecanismos producen la misma forma. Fija solo una referencia: una salida estática y lineal, conectada a una concentración que decae, no genera por sí sola un sobrepaso determinista.

455.4. Añadir una compensación que persiste

Se incorpora ahora un estado lento $a$ que sigue a la concentración. Antes del cambio ambos estados se suponen en equilibrio en uno, lo que equivale a suponer una exposición previa prolongada. La concentración reduce la carga y el estado lento la aumenta parcialmente. Tras retirar la entrada, la concentración desaparece más rápido que la compensación:

La salida inicial vale 0,8. El sistema estaba bajo su basal, aunque menos que el modelo sin compensación con la misma intensidad directa. Al disminuir la concentración se pierde con rapidez la reducción directa mientras persiste la contribución positiva del estado lento. Esa diferencia de velocidades permite que la carga supere transitoriamente el valor uno.

La compensación es una hipótesis formal. El estado no recibe el nombre de un receptor, una hormona ni un circuito porque no se ha establecido ninguna correspondencia empírica. La idea de un estado hipotético generado por un proceso de primer orden e impulsado por la concentración tiene antecedentes en farmacodinamia. Porchet, Benowitz y Sheiner (1988) la emplearon para describir la tolerancia aguda a la nicotina; en su formulación el estado antagoniza de manera no competitiva el efecto del agonista, mientras que aquí se suma a la salida con signo opuesto. Sharma, Ebling y Jusko (1998) describieron tolerancia y rebote mediante la acumulación o el agotamiento de un precursor de la respuesta. El modelo de este capítulo es más simple que ambos y no pretende reproducirlos. Muestra que una memoria lenta puede producir sobrepaso, sin demostrar que todo sobrepaso observado provenga de una memoria así ni que sus parámetros puedan estimarse solo a partir de síntomas.

La comparación con el modelo anterior no conserva la salida previa al cambio, porque añadir compensación también modifica el equilibrio observado, que pasa de 0 a 0,8. La sección 455.7 construye un control con el mismo valor inicial, para no atribuir a un único componente diferencias que dependen de la calibración completa.

455.5. Resolver el estado lento

Al sustituir la concentración exponencial en la ecuación del estado lento y aplicar un factor integrante se obtiene

El estado lento no empieza a descender con pendiente negativa. En el instante inicial concentración y compensación son iguales, así que su derivada es nula. La diferencia que impulsa el descenso aparece a medida que la concentración cae. Esta demora inicial resulta del acoplamiento y no de un retardo añadido explícitamente a la ecuación.

La desviación de la salida respecto del basal se escribe como combinación de dos exponenciales de signos opuestos:

El término negativo, que decae con tasa uno, se desvanece primero y deja predominar durante un intervalo al término positivo, que decae con tasa 0,1. Ambos tienden a cero y la salida regresa al basal. La expresión permite calcular el cruce y el máximo sin leerlos en una gráfica.

Los ceros de la tabla son redondeos y no indican desaparición exacta. Las exponenciales siguen siendo positivas en todo tiempo finito, un detalle que importa cuando una medición bajo el límite de detección se interpreta como ausencia completa de exposición.

455.6. Cuándo aparece el sobrepaso

Igualar la salida al basal localiza el cruce, que ocurre aproximadamente en $t=0{,}225$ unidades de tiempo ficticio. El máximo llega después, en el instante en que la pendiente con que se desvanece el término negativo iguala la del término positivo. Se sitúa cerca de $t=2{,}78$, donde la salida alcanza 1,606.

Como la desviación es una suma de dos exponenciales con coeficientes de signo opuesto, cambia de signo una sola vez; tras el cruce la salida permanece sobre el basal en todo tiempo finito.

La altura máxima y el tiempo en que se alcanza son propiedades distintas. Aumentar la intensidad compensatoria eleva el sobrepaso sin tocar la eliminación central. Modificar la velocidad lenta cambia sobre todo la persistencia, aunque también altera la altura, como cuantifica la sección 455.15. Si solo se registra el punto más alto, estas contribuciones son difíciles de separar, mientras que el ascenso y el descenso informan sobre combinaciones diferentes de parámetros.

El máximo no exige que la concentración sea exactamente cero. En $t\approx2{,}78$ queda todavía una concentración cercana a 0,062. Lo decisivo es el desequilibrio entre contribuciones, no una frontera binaria entre presencia y ausencia.

Las cifras no se traducen a horas, días ni intervalos clínicos. La unidad temporal pertenece al modelo. Asignarle un calendario real exigiría estimar las tasas en el sistema correspondiente y validar que la estructura representa las variables pertinentes, algo que no se consigue multiplicando los tiempos por una unidad elegida arbitrariamente.

455.7. Igualar la salida inicial sin igualar el mecanismo

Para comparar trayectorias que parten del mismo nivel puede definirse un modelo sin compensación y con una contribución directa menor:

Antes del cambio su salida vale 0,8, igual que la del modelo compensado. Después regresa monótonamente a uno. El modelo compensado, en cambio, supera uno y retorna desde arriba. Ambos comparten la concentración inicial, la eliminación, el basal final y la salida inicial. Difieren en la estructura que conecta los estados con la salida y en la intensidad directa que fue necesario ajustar para igualar ese punto.

La comparación muestra que conocer la salida antes del cambio no basta para anticipar la susceptibilidad a un sobrepaso, ya que dos sistemas indistinguibles en ese momento pueden contener memorias internas diferentes. Muestra también que emparejar resultados observados no equivale a aislar experimentalmente un mecanismo. Aquí se modificó un coeficiente para construir el control. La interpretación causal de la diferencia debe tener presente esa decisión.

Con observaciones exclusivamente previas al cambio y en equilibrio, ningún ajuste podría distinguir ambos modelos, aunque sus predicciones posteriores diverjan. La observación longitudinal aporta información que una comparación transversal no contiene, sin que esa información alcance necesariamente para elegir entre todas las alternativas posibles.

El resultado remite al concepto de estado completo. Una puntuación presente resume una salida y no reúne necesariamente todos los estados que se requieren para predecir el futuro. En una aplicación real la tarea consiste en evaluar qué estados pueden medirse o inferirse y con qué incertidumbre.

455.8. Reducción parcial de una entrada genérica

La interrupción completa no es la única operación posible. Supóngase que la entrada que mantenía la concentración en uno pasa a un nivel constante $q$, con $0<q<1$. La concentración converge a $q$ y el estado lento converge al mismo nivel a través de su propia dinámica. Para el mismo sistema lineal se obtiene

El nuevo equilibrio de la salida es $1-0{,}2q$. Por linealidad y porque ambos casos parten de las mismas condiciones iniciales, la desviación respecto de ese equilibrio es la del caso completo multiplicada por $1-q$. Dentro de esta estructura una reducción parcial conserva la forma temporal del transitorio y solo escala su amplitud.

Con $q=0{,}5$ la salida parte de 0,8, tiende a 0,9 y alcanza un máximo de 1,203 en el mismo instante que el caso completo, puesto que el transitorio se multiplica por un factor constante. En este caso la referencia del sobrepaso deja de ser única. Respecto del nuevo equilibrio el exceso máximo es 0,303; respecto del basal previo a la exposición es 0,203. La salida permanece por encima de uno entre $t\approx0{,}53$ y $t\approx14{,}9$. Afirmar que hubo sobrepaso sin precisar la referencia mezcla dos preguntas. Una es si la salida superó el nivel hacia el que converge; la otra, si superó el nivel anterior al tratamiento. Solo la segunda corresponde a la definición de rebote adoptada en la sección 455.2.

La invariancia de forma desaparecería si las tasas o la función de respuesta dependieran no linealmente de la concentración. El resultado no permite extrapolar una relación proporcional a fármacos ni a protocolos reales. Sirve para identificar qué predicción pertenece a la estructura lineal y cuál tendría que revisarse al ampliar el modelo.

455.9. La magnitud acumulada depende del criterio

El máximo resume el valor más alto de la trayectoria y omite cuánto dura la desviación. Una medida complementaria es la integral de la desviación respecto del basal. En el modelo compensado, integrar las soluciones explícitas da

La última integral es un área con signo. Suma el tramo situado sobre el basal y resta el tramo inicial situado bajo él. En este ejemplo el tramo negativo, entre el cambio y el cruce, es muy pequeño (−0,022) y el positivo vale 7,822, de modo que el área absoluta, 7,843, apenas difiere de la neta. Esa proximidad es propia de estos parámetros y no debe generalizarse. Cuando la compensación acumulada al momento del cambio es pequeña o el cruce es tardío, las dos medidas se separan. El área neta puede incluso ser negativa aunque exista sobrepaso, como muestra un caso de la sección 455.15.

El área tiene unidades de salida por tiempo y no puede compararse con la altura máxima sin confundir intensidad con persistencia. Depende además del origen elegido. Aquí se integra desde el cambio, con el sistema previamente en equilibrio; un cómputo iniciado con la exposición incluiría el período de efecto y daría otro número. En un modelo de precursor, Sharma, Ebling y Jusko (1998) observaron en sus simulaciones que el área entre el basal y la curva de efecto igualaba el área entre el basal y la curva de rebote, salvo cuando existía una segunda vía de pérdida del precursor. Relaciones de ese tipo dependen de la estructura y pueden ayudar a discriminarla, siempre que el área se defina con el mismo origen y la misma convención de signo en los modelos comparados.

Un criterio alternativo cuenta el tiempo durante el cual la salida supera un umbral. Ese tiempo depende de la trayectoria y también del umbral elegido. Si el umbral es el basal exacto, la salida del modelo lo supera desde el cruce y durante todo tiempo finito, aunque la diferencia se vuelva arbitrariamente pequeña. Una definición práctica necesita entonces una tolerancia. Con una tolerancia de 0,1 el retorno se declara en $t\approx21{,}8$; con 0,01, en $t\approx44{,}9$. La trayectoria es la misma y el tiempo hasta el retorno se duplica aproximadamente.

Ninguna tolerancia es universalmente correcta. Su elección debe apoyarse en la precisión de la medición y en el significado sustantivo del resultado. El problema anticipa la discusión sobre criterios de recuperación, en la que una definición operacional cambia la clasificación aunque la trayectoria subyacente permanezca idéntica.

455.10. Un curso externo puede imitar la misma curva

La trayectoria compensada admite otra representación. Supóngase que no existe un estado adaptativo y que, en cambio, el basal varía en el tiempo según una función externa $b(t)$. Si esa función coincide numéricamente con $1+0{,}8a(t)$, la salida observada es idéntica:

En la primera representación el término positivo se atribuye a una memoria de la exposición; en la segunda, a una variación externa del basal. Las series de concentración y salida coinciden por construcción, de modo que ningún procedimiento estadístico puede elegir correctamente entre ambas explicaciones con esas dos series y sin restricciones adicionales. Se trata de una equivalencia observacional entre estructuras distintas. El problema se emparenta con la identificabilidad estructural, planteada en un trabajo clásico de Bellman y Åström (1970) para los parámetros de modelos dinámicos, con la diferencia de que aquí la indistinguibilidad afecta a la estructura completa y no a un parámetro dentro de ella.

El segundo modelo no afirma que ese curso externo sea plausible en una situación concreta. Su función es exhibir la falta de identificación. Para decidir entre ambos se necesitan supuestos u observaciones que vinculen el término positivo con la exposición previa o con condiciones externas. La plausibilidad de cada opción debe apoyarse en evidencia pertinente, no en la intuición que despierte una ecuación.

La equivalencia vale para una historia de exposición determinada y se rompe cuando la exposición cambia de otra manera. Con la reducción parcial de la sección 455.8 y $q=0{,}5$, el modelo compensado predice un equilibrio final de 0,9 y un máximo de 1,203 cerca de $t=2{,}78$. El modelo de basal externo, en el que $b(t)$ no depende de la exposición, predice un equilibrio de 0,5, porque la concentración remanente sigue reduciendo la carga, con un máximo de 1,148 cerca de $t=2{,}10$. Ambas hipótesis generan así predicciones propias y refutables. La ventaja tiene un costo. Exige suponer que el curso externo se repetiría igual bajo la otra exposición, algo que en una persona concreta no puede comprobarse ejecutando ambas condiciones a la vez.

Una medición independiente del contexto o una historia previa informativa podrían restringir las alternativas. Si la función externa puede variar libremente en cada instante, absorbe cualquier residuo y el modelo pierde capacidad de refutación. Por eso las hipótesis sobre el curso deben comprometerse con predicciones concretas, en vez de funcionar como explicación ilimitada de todo lo que el primer modelo no reproduce.

455.11. La composición de los síntomas importa

Una salida escalar combina manifestaciones que pueden tener historias distintas. Dos trayectorias con igual puntuación total pueden diferir porque en una reaparecen componentes previos y en otra surgen componentes nuevos, que es precisamente el criterio con que Lerner y Klein separan rebote y retirada aguda. Si el instrumento suma ambos sin conservar los componentes, esa diferencia desaparece del análisis y aumentar la precisión decimal del total no la recupera.

Un modelo de observación más informativo puede representar un vector de resultados. Un componente describiría una manifestación presente antes del tratamiento; otro, una manifestación que no existía; un tercero podría registrar el funcionamiento. Nada obliga a suponer que todos responden a la misma concentración o al mismo estado lento. La covariación entre componentes aporta información, aunque tampoco identifica automáticamente una causa común.

La evaluación clínica debe interpretar además la relevancia de cada manifestación, su cronología y las explicaciones alternativas. El ejemplo matemático carece de esa semántica. Que una variable supere uno no indica qué siente una persona ni qué riesgo existe. Por eso las palabras retirada y reaparición no pueden asignarse a una simulación solo por la forma de su curva.

En un registro longitudinal, conservar las respuestas a los componentes originales y las circunstancias de medición permite revisar más tarde una interpretación. Si solo se almacena una etiqueta global, como «empeoramiento», se pierde información necesaria para distinguir hipótesis. La calidad del modelo depende de la estructura de las observaciones tanto como de su número.

455.12. El tiempo observado no es el tiempo del proceso

Un registro puede fechar la primera comunicación de un cambio, la primera medición que supera un umbral o el inicio recordado por la persona. Estos momentos no son equivalentes. Si las observaciones están espaciadas, el comienzo del proceso queda situado dentro de una ventana y no en un instante preciso. Tratar la fecha de la visita como inicio puede distorsionar la relación temporal con la exposición.

En la simulación el cruce se conoce con exactitud porque las ecuaciones son continuas y los estados se observan sin error. Con mediciones solo en $t=0$ y $t=1$, que dan 0,80 y 1,40, se sabría únicamente que el cruce ocurrió dentro de ese intervalo. Si la primera medición se hiciera en $t=5$ (1,53) y la siguiente en $t=6$ (1,49), el máximo pasaría inadvertido y la trayectoria parecería comenzar en descenso. Una misma dinámica genera relatos temporales distintos según el calendario de observación.

El análisis debe conservar esta incertidumbre, ya sea mediante intervalos de inicio o mediante modelos de observación que integren la trayectoria entre visitas. Imputar un instante único por conveniencia produce una precisión artificial. Examinar cómo cambian las conclusiones al desplazar el inicio dentro de las ubicaciones compatibles indica cuánto depende la interpretación del calendario.

La memoria retrospectiva añade otra incertidumbre, que no equivale a ruido independiente, porque un episodio posterior puede modificar cómo se recuerda el inicio. Los tiempos registrados no proceden de sensores equivalentes y sincronizados, aunque el modelo no represente ese proceso.

455.13. Por qué ocurrió el cambio de exposición

En observaciones reales los cambios de entrada rara vez son independientes de la evolución. Una persona puede modificar la exposición porque ya percibe un cambio, porque surgen dificultades de acceso o porque se toma una decisión clínica. Esos antecedentes pueden influir también en el resultado posterior. La secuencia temporal entre exposición y resultado no elimina esta dependencia.

Interpretar causalmente el cambio exige definir una comparación, esto es, qué trayectoria se habría observado bajo otra exposición, durante el mismo período y en condiciones especificadas. El modelo determinista permite calcularla porque todas sus ecuaciones están fijadas. En datos empíricos esa trayectoria alternativa no se observa para la misma persona en el mismo momento. Su estimación requiere supuestos y un diseño que los haga defendibles.

La información previa al cambio resulta especialmente valiosa. Si la salida ya estaba aumentando, atribuir todo el ascenso posterior a la modificación puede confundir una tendencia precedente con una consecuencia nueva. Si el cambio respondió a un estado que no se registró, ajustar solo por la puntuación disponible puede dejar confusión residual.

El capítulo siguiente formaliza este problema mediante tratamientos que dependen del estado y estados que dependen del tratamiento previo. Aquí basta reconocer que una simulación de interrupción describe una intervención definida sobre la entrada, mientras que un registro observacional describe un proceso de decisión y exposición que también necesita modelarse.

455.14. Comprobación reproducible de las trayectorias

El programa contrasta las soluciones cerradas con una integración numérica y recalcula las cifras principales del texto, desde el cruce y la tabla hasta la descomposición del área, los tiempos de retorno, la reducción parcial, la predicción del basal externo, la sensibilidad a la tasa lenta y el balance integral de la sección 455.17. Las constantes corresponden al sistema ficticio, sin conversión a magnitudes de un tratamiento real.

import numpy as np
from scipy.integrate import solve_ivp, quad
from scipy.optimize import brentq, minimize_scalar

def concentration(t):
    return np.exp(-np.asarray(t))

def adaptation(t, k=0.1, a0=1.0):
    t = np.asarray(t)
    if np.isclose(k, 1.0):
        return (a0+t)*np.exp(-t)
    return k/(k-1)*(np.exp(-t)-np.exp(-k*t)) + a0*np.exp(-k*t)

def burden(t, k=0.1, a0=1.0, g=0.8):
    return 1-concentration(t)+g*adaptation(t, k, a0)

# 1. Solución cerrada frente a integración numérica
times = np.linspace(0, 40, 401)
sol = solve_ivp(lambda t, z: [-z[0], 0.1*(z[0]-z[1])],
                (0, 40), [1, 1], t_eval=times,
                rtol=1e-11, atol=1e-13)
assert sol.success
assert np.allclose(sol.y[0], concentration(times), atol=1e-10)
assert np.allclose(sol.y[1], adaptation(times), atol=1e-10)
assert np.allclose(adaptation(times),
                   (np.exp(-0.1*times)-0.1*np.exp(-times))/0.9)

# 2. Cruce, máximo y valores de la tabla
crossing = np.log(0.98/0.8)/0.9
peak = np.log(0.98/0.08)/0.9
numeric = minimize_scalar(lambda t: -burden(t),
                          bounds=(0, 50), method="bounded")
assert np.isclose(burden(crossing), 1)
assert np.isclose(numeric.x, peak, atol=1e-5)
assert np.isclose(burden(peak), 1.6056001543)
table = {1: 1.40372, 3: 1.60429, 5: 1.53180, 10: 1.32695, 20: 1.12030}
assert all(abs(burden(t)-v) < 5e-6 for t, v in table.items())

# 3. Área con signo y su descomposición
dev = lambda t: burden(t)-1
area = quad(dev, 0, np.inf)[0]
negative = quad(dev, 0, crossing)[0]
positive = quad(dev, crossing, np.inf)[0]
assert np.isclose(area, 7.8) and np.isclose(area, -1+0.8*11)
assert np.isclose(negative+positive, area)

# 4. Tiempo de "retorno" según la tolerancia
returns = {tol: brentq(lambda t: dev(t)-tol, peak, 500)
           for tol in (0.1, 0.01)}

# 5. Control con igual salida inicial
matched = 1-0.2*concentration(times)
assert np.isclose(matched[0], burden(0))
assert np.all(np.diff(matched) >= 0) and np.all(matched <= 1)

# 6. Reducción parcial q = 0.5 y modelo de basal externo
q = 0.5
cq = q+(1-q)*concentration(times)
aq = q+(1-q)*adaptation(times)
yq = 1-cq+0.8*aq
assert np.allclose(yq-(1-0.2*q), (1-q)*(burden(times)-1))
yq_f = lambda t: 1-0.2*q+(1-q)*dev(t)
above_one = (brentq(lambda t: yq_f(t)-1, 0, peak),
             brentq(lambda t: yq_f(t)-1, peak, 500))
external = lambda t: 1+0.8*adaptation(t)-(q+(1-q)*concentration(t))
assert np.isclose(external(0), burden(0))
ext = minimize_scalar(lambda t: -external(t), bounds=(0, 50),
                      method="bounded")

# 7. Sensibilidad a la tasa lenta k y al estado inicial a0
for k, a0 in [(0.3, 1.0), (1.0, 1.0), (3.0, 1.0), (0.1, 0.5)]:
    s = solve_ivp(lambda t, z: [-z[0], k*(z[0]-z[1])], (0, 40),
                  [1, a0], t_eval=times, rtol=1e-11, atol=1e-13)
    assert np.allclose(s.y[1], adaptation(times, k, a0), atol=1e-9)
grid = np.linspace(0, 300, 300001)
rows = []
for k, a0 in [(0.05, 1), (0.1, 1), (0.3, 1), (1.0, 1), (3.0, 1),
              (10.0, 1), (0.1, 0.5), (0.1, 0.0)]:
    y = burden(grid, k, a0)
    i = np.argmax(y)
    signed = quad(lambda t: burden(t, k, a0)-1, 0, np.inf, limit=500)[0]
    assert np.isclose(signed, -0.2+0.8*a0/k, atol=1e-6)
    if y[i] <= 1:                      # sin sobrepaso: no hay máximo
        rows.append((k, a0, burden(0, k, a0), np.nan, np.nan, signed))
    else:
        rows.append((k, a0, burden(0, k, a0), grid[i], y[i], signed))
# estado inicial nulo: hay sobrepaso aunque el área neta sea negativa
cr0 = brentq(lambda t: burden(t, 0.1, 0.0)-1, 0.01, 5.342)
neg0 = quad(lambda t: burden(t, 0.1, 0.0)-1, 0, cr0)[0]
pos0 = quad(lambda t: burden(t, 0.1, 0.0)-1, cr0, np.inf, limit=500)[0]
assert neg0 < 0 < pos0 and np.isclose(neg0+pos0, -0.2)
# condición de sobrepaso con a0 = 1 y ganancia 0.8: k < 1/(1-0.8) = 5
for k in (4.9, 5.0, 5.1):
    print("k =", k, "máximo de y-1:", np.max(burden(grid, k)-1))

# 8. Balance integral del estado reconstruido y propagación del error
t1, t2 = 1.0, 4.0
lhs = adaptation(t2)-adaptation(t1)
rhs = 0.1*quad(lambda s: concentration(s)-adaptation(s), t1, t2)[0]
assert np.isclose(lhs, rhs)
a_hat = (burden(times)-1+concentration(times))/0.8
assert np.allclose(a_hat, adaptation(times))
sd_rec = np.sqrt(0.05**2+0.05**2)/0.8

print("Cruce, máximo, salida máxima, área:",
      crossing, peak, burden(peak), area)
print("Tramo negativo, positivo, área absoluta:",
      negative, positive, positive-negative)
print("Retorno con tolerancia 0.1 y 0.01:", returns)
print("q=0.5: máximo", yq_f(peak), "sobre 1 entre", above_one)
print("Basal externo con q=0.5: t, máximo, final", ext.x,
      external(ext.x), external(200))
print("k, a0, y(0), t_max, y_max, área con signo:")
for r in rows:
    print("  ", tuple(round(float(v), 4) for v in r))
print("a0=0: cruce, tramo negativo, tramo positivo:", cr0, neg0, pos0)
print("DE del estado reconstruido:", sd_rec)

Que todas las comprobaciones pasen indica coherencia entre texto, tablas, fórmulas y código, no validez clínica. El programa no clasifica síndromes ni estima parámetros. Permite revisar los argumentos matemáticos y localizar qué conclusiones dependen de supuestos específicos.

455.15. Variar parámetros sin perder la interpretación

La diferencia entre la velocidad central y la lenta determina cuánto desequilibrio puede acumularse. Para una tasa $k>0$, $k\neq1$, una ganancia compensatoria $0<g<1$ y el estado inicial en equilibrio, la desviación de la salida es

El signo del término que decae más despacio decide si hay sobrepaso. Si $k<1$, ese término es $e^{-kt}$ y su coeficiente es positivo, de modo que el sobrepaso existe siempre. Si $k>1$, el término más lento es $e^{-t}$ y su coeficiente es positivo solo cuando $k(1-g)<1$. Con $g=0{,}8$ el modelo presenta sobrepaso si y solo si $k<5$; el caso límite $k=1$ da $y-1=(0{,}8t-0{,}2)e^{-t}$ y también lo presenta. El sobrepaso persiste con compensaciones algo más rápidas que la eliminación porque, en la fase tardía del descenso, el estado lento queda por encima de la concentración en un factor $k/(k-1)$. Si la compensación siguiera casi instantáneamente a la concentración, ambos términos desaparecerían juntos y la salida regresaría desde abajo, como en el control de la sección 455.7.

Al alargar la persistencia de la compensación el máximo sube, se desplaza hacia la derecha y el área crece de manera aproximadamente inversa a $k$. Con estado inicial $a_0$ el área con signo vale exactamente $-0{,}2+0{,}8a_0/k$. Una compensación más rápida lo reduce y lo adelanta hasta hacerlo desaparecer. Estas comparaciones describen la arquitectura matemática y no identifican una causa concreta en una persona.

También importa el estado inicial. El ejemplo supone una exposición previa prolongada que dejó la compensación en equilibrio con la concentración. Si la exposición hubiera sido más breve, la compensación partiría de un valor menor. Con $a_0=0{,}5$ la salida comienza en 0,4, alcanza un máximo de 1,312 cerca de $t=3{,}45$ y el área neta es 3,8. Con $a_0=0$, es decir, sin compensación acumulada al momento del cambio, la salida parte de cero y aun así supera el basal, porque la concentración remanente sigue alimentando el estado lento durante la eliminación. El máximo es solo 1,047 y el área neta resulta negativa (−0,2), ya que el tramo bajo el basal (−0,806) pesa más que el tramo sobre él (0,606). Suponer siempre un estado inicial igual a la concentración atribuiría al sistema una memoria que quizá no tuvo tiempo de desarrollar, porque la historia previa forma parte de la especificación.

La intensidad de la compensación determina cuánto contribuye ese estado a la salida. Un estado persistente puede pasar inadvertido si su coeficiente es pequeño; a la inversa, una contribución intensa puede generar un cambio notable con un estado de magnitud moderada. Estimar solo el producto entre coeficiente y estado puede ser más viable que separar ambos sin mediciones adicionales.

Un análisis de sensibilidad debe variar estos elementos de forma coherente y mostrar qué rasgos permanecen. En este modelo el sobrepaso aparece en un rango amplio de tasas y estados iniciales. Cuando varias estructuras generan el mismo patrón en rangos amplios, observarlo discrimina menos de lo que su apariencia sugiere.

455.16. Una observación útil para cada hipótesis

La hipótesis de una exposición cambiante necesita información sobre la entrada efectiva y la trayectoria de concentración, no solo sobre lo prescrito. La hipótesis de un estado lento necesita indicadores de memoria o de respuesta que no queden completamente absorbidos por esa exposición. La hipótesis de un curso externo necesita observaciones pertinentes del contexto y de la evolución previa. Cada una debe generar expectativas que puedan resultar incorrectas.

La evaluación de manifestaciones nuevas exige conservar su contenido y su relación temporal con otros cambios. La evaluación de una reaparición necesita una descripción comparable del estado previo y criterios explícitos de lo que se considera retorno. Una diferencia respecto de la última visita no equivale necesariamente a una diferencia respecto del estado anterior al tratamiento. La elección de la referencia modifica la comparación, como se vio con la reducción parcial.

Varias hipótesis pueden contribuir a la vez, porque el modelo compensado y un basal cambiante no se excluyen. La dificultad consiste en estimar sus aportes sin dejar que cada componente explique libremente cualquier residuo, con restricciones que provengan del conocimiento previo y de las observaciones.

El producto de este análisis es una explicación graduada que distingue el patrón observado, los mecanismos compatibles con él y la información que falta para discriminarlos. Mantener separadas esas afirmaciones permite revisar la hipótesis cuando llegan datos nuevos, sin convertir una primera interpretación en una etiqueta irreversible.

455.17. Reconstruir un estado no valida su identidad

Si se conocen el basal, la concentración y el coeficiente compensatorio, la ecuación de observación permite reconstruir algebraicamente el estado lento:

Con los datos exactos de la simulación, esta reconstrucción devuelve el estado que generó la salida. Con errores de observación, los combina. Si la concentración y la salida tienen errores independientes con varianzas conocidas, la varianza del estado reconstruido es la suma de ambas dividida por el cuadrado del coeficiente. Si están correlacionados, debe añadirse el término de covarianza, cuya omisión produce una incertidumbre mal calibrada.

Con desviaciones estándar de 0,05 en ambas mediciones y sin correlación, la desviación estándar del estado reconstruido es aproximadamente 0,088. Aunque cada medición parezca precisa en su escala, la suma de las varianzas y la división por un coeficiente menor que uno amplifican la incertidumbre. Si además el coeficiente se estima en lugar de conocerse, aparece otra fuente de variación que la fórmula elemental no incluye.

La reconstrucción puede someterse a una comprobación dinámica, ya que el estado inferido debería satisfacer aproximadamente su balance de seguimiento de la concentración. Esa prueba es más exigente que reproducir la salida por sustitución, que se cumple por construcción. Derivar datos con ruido para evaluar el balance puede ser inestable. Una formulación integral permite comparar cambios acumulados sin estimar una derivada puntual en cada instante:

Si la relación falla de manera sistemática, la estructura o sus parámetros necesitan revisión. Si se cumple, sigue sin demostrarse que el estado corresponda a una adaptación específica, porque el modelo de basal externo de la sección 455.10 produce exactamente la misma trayectoria numérica. La prueba respalda una dinámica efectiva bajo las hipótesis de medición, sin asignarle una identidad biológica exclusiva.

El ejemplo separa dos preguntas que suelen confundirse. Una es si un estado puede inferirse dentro de un modelo ya fijado; la otra, si los datos permiten elegir ese modelo frente a alternativas. Resolver la primera no resuelve la segunda. La evaluación longitudinal necesita ambas, especialmente cuando se usan nombres clínicos para describir variables que no se han medido directamente.

455.18. Límite entre el ejercicio y una decisión clínica

Cuando falta una medición de concentración, sustituirla por la predicción de un balance añade la incertidumbre de sus parámetros y de sus entradas. La reconstrucción deja entonces de apoyarse en dos observaciones independientes. Documentar esa sustitución permite distinguir la información medida de la impuesta por el modelo y evita contar una predicción como confirmación externa de la misma hipótesis.

Las trayectorias calculadas no establecen qué cambios son convenientes ni cómo realizarlos. Suponer una entrada conocida, un basal estable y estados bien definidos hace posible resolver el sistema, pero esas condiciones no abarcan la evaluación clínica. La relevancia de un cambio depende de manifestaciones concretas, del funcionamiento, de la historia de la persona y de circunstancias que no aparecen en las ecuaciones.

Tampoco debe confundirse la ausencia de sobrepaso en una variable con la ausencia de consecuencias en las demás. Un modelo puede predecir un retorno suave de una salida y omitir otra dimensión relevante. La elección de una medida debe justificarse por lo que permite observar y por lo que deja fuera. El cálculo exacto de una variable inadecuada no compensa esa omisión.

La comparación formal ha mostrado que, cuando desaparece una contribución rápida y persiste otra lenta de signo opuesto, puede aparecer un sobrepaso transitorio cuya altura, duración y área dependen de la tasa lenta, de la ganancia y de la historia previa. Ha mostrado también que el mismo registro admite una explicación por un basal externo, que esa equivalencia se rompe ante otra historia de exposición y que igualar la salida inicial no iguala el estado interno. Estas propiedades ayudan a formular preguntas de evaluación. No reemplazan la evaluación ni convierten la simulación en una instrucción terapéutica.

Referencias

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Lerner, A. y Klein, M. (2019). Dependence, withdrawal and rebound of CNS drugs: an update and regulatory considerations for new drugs development. Brain Communications, 1(1), fcz025. DOI. Fuente de las definiciones de retirada aguda, rebote y recaída; las ecuaciones y cifras del capítulo son construcciones propias.

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Sharma, A., Ebling, W. F. y Jusko, W. J. (1998). Precursor-dependent indirect pharmacodynamic response model for tolerance and rebound phenomena. Journal of Pharmaceutical Sciences, 87(12), 1577–1584. DOI. Modelo de respuesta indirecta con precursor que produce tolerancia y rebote; se cita por ese mecanismo y por la relación entre áreas de efecto y de rebote descrita en sus simulaciones.